肝切除與補救性肝移植治療肝細胞肝癌的研究與進展.pdf

1、背景：
　　 我國存在數量龐大的乙肝病毒攜帶者人群，導致肝癌高發(fā)。肝移植(livertransplantation，LT)是治療肝細胞肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)的有效方法。但現階段等待肝移植的患者數量龐大與供肝來源匱乏這對矛盾，很大程度上限制了肝移植的廣泛開展。為解決這一矛盾，有學者提出應用肝切除(liverresection，LR)與補救性肝移植(salvagelivertransplant

2、ation，SLT)相結合的治療策略，即對肝癌患者首先行肝切除，如果肝癌復發(fā)再行肝移植術。該策略進一步奠定了肝切除為肝癌治療的首選方案，并可有效延長肝癌患者需求供肝的時間。然而圍繞補救性肝移植仍存在若干爭論，部分關鍵性問題亟待通過大樣本臨床試驗提供循證醫(yī)學依據。世界肝移植領域的眾多專家于2010年12月在瑞士蘇黎世召開肝癌肝移植國際研討會，大會著重提出并討論了肝癌肝移植領域的37個關鍵性問題，補救性肝移植名列第16位。大會特別指出：補救

3、性肝移植緊迫需要高級別的循證醫(yī)學試驗驗證，該共識發(fā)表于全球四大醫(yī)學期刊之一《柳葉刀》(TheLancet，2011，2045(11)：70175-9)雜志。本研究緊密圍繞肝切除與補救性肝移植治療肝癌這一熱點問題，開展包括單中心，多中心，薈萃分析在內的多層次循證醫(yī)學研究，以探討影響肝切除與補救性肝移植療效的因素，驗證補救性肝移植的療效，闡明其安全性，為臨床工作提供理論與循證依據。
　　 材料與方法：
　　 (1)浙江大學醫(yī)

4、學院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心2008年的262例肝癌患者，其中118例患者評估認為可接受肝部分切除手術，144例不能手術切除。應用Windows下SPSS15.0軟件對肝癌家族史或乙肝病毒感染家族史與肝癌切除性的關系進行分析；
　　 (2)浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院肝移植中心自2001年6月至2009年6月的40例接受SLT治療方案的臨床數據，應用Kaplan-Meier法比較并分析存活率；
　　 (3)中國肝移植注冊

5、中心(ChinaLiverTransplantRegistry，CLTR)自1999至2009年來收集的多中心6975例中國肝癌肝移植患者資料。其中6087例接受普通肝移植(primarylivertransplantation，PLT)，888例接受SLT；389例接受活體肝移植(livingdonorlivertransplantation，LDLT)，6586例接受尸體肝移植(deceaseddonorlivertransplan

6、tation，DDLT)。對SLT和PLT的臨床特點進行分析，并應用Kaplan-Meier法比較并分析存活率；
　　 (4)系統(tǒng)性回顧國際相關文獻，從2799篇文獻中篩選出相關文獻，運用Meta分析方法評估SLT的存活率與術后并發(fā)癥相關危險因素；
　　 (5)中國肝移植注冊中心(ChinaLiverTransplantRegistry，CLTR)自1999至2010年來收集的多中心7658例中國肝移植患者資料。其中71

7、62例為乙肝相關性肝癌(HBVassociatedHCC，HBV-HCC)，496例為丙肝相關性肝癌(HCVassociatedHCC，HCV-HCC)；6627例接受PLT，1031例接受SLT。對HBV-HCC與HCV-HCC的臨床特點進行分析，并應用Kaplan-Meier法比較并分析存活率。
　　 (6)美國移植受者科學注冊系統(tǒng)(ScientificRegistryofTransplantRecipients，SRTR)

8、自2002年1月至2010年1月的16682例確診為感染乙肝或者感染丙肝的成年患者進行回顧性對照研究。其中5983例患者確診為乙肝相關性肝癌或丙肝相關性肝癌或乙肝丙肝共同感染(HBVandHCVcoinfection)相關性肝癌。使用Kaplan-Meier法分析并比較存活率，Cox風險模型評估病毒相關性肝癌的影響因素。
　　 結果：
　　 (1)乙肝病毒感染家族史與肝癌手術切除性有顯著相關性(AOR=2.332；95％

9、CI，1.051-5.17)。一級親屬乙肝病毒感染與肝癌手術切除性也有顯著性相關(AOR=2.334；95％CI，1.050-5.190)，這一關系在乙肝病毒感染的兄弟姐妹中更明顯(AOR=2.727；95％CI，1.092-6.808)；
　　 (2)符合杭州標準的SLT患者中，1年、3年、5年總體存活率為100％、86.7％、80.0％。明顯高于超越杭州標準的患者存活率。同樣，符合杭州標準的SLT患者無瘤存活率也顯著高于超越

10、杭州標準的患者。在符合杭州標準和符合米蘭標準的SLT患者中，二者總體存活率及無瘤存活率均無顯著性差異。在杭州標準內，接受SLT的患者與接受PLT的患者總體存活率與無瘤存活率均無顯著性差異；
　　 (3)在多中心大樣本研究中，接受SLT的患者1年、3年、5年總體存活率與相應時間內接受PLT的患者無顯著性差別，分別為73.00％、51.77％、45.84％和74.49％、55.10％、48.81％(P=0.260)。無瘤存活率上，S

11、LT低于PLT，分別為64.79％、45.57％、37.78％和66.39％、50.39％、43.50％(P=0.048)。LDLT與DDLT組內，對符合杭州標準的SLT與PLT患者存活率比較也發(fā)現了類似的結果。同時，在SLT中，符合杭州標準的接受LDLT與DDLT患者的1年、3年、5年總體存活率及無瘤存活率均無顯著性差異，分別為：93.33％、74.67％、74.67％和80.13％、62.10％、54.18％(P=0.281)，以及

12、84.85％、62.85％、62.85％和70.54％、53.94％、43.57％(P=0.462)；
　　 (4)全球數據Meta分析中，SLT與PLT總體存活率無顯著性差異，其1年、3年、5年相對危險度分別為0.99(95％CI，0.90-1.08，P=0.740)、0.97(95％CI，0.84-1.11，P=0.651)、0.94(95％CI，0.81-1.10,P=0.446)。在術后并發(fā)癥方面，二者在敗血癥、膽道感染

13、以及急性排斥反應等嚴重并發(fā)癥發(fā)病率上無顯著性差別，但SLT的術后大出血發(fā)生率較高，其相對危險度為2.60(95％CI，1.49-4.54，P=0.001)；
　　 (5)在CLTR收集的病毒性肝炎患者中，SLT組內符合杭州標準的HBV-HCC患者與HCV-HCC患者1年、3年，5年總體存活率、無瘤存活率和無肝炎復發(fā)存活率均無顯著性差異，分別為：86.61％、72.42％、68.69％和72.73％、60.61％、60.61％(P

14、=0.188)；71.16％、55.23％、48.88％和72.73％、60.61％、60.61％(P=0.920)；85.46％、70.37％、67.68％和72.73％、60.61％、60.61％(P=0.230)。但在PLT內，符合杭州標準的HBV-HCC患者的總體存活率、無瘤存活率和無肝炎復發(fā)存活率均高于相同時間內的HCV-HCC患者。而在HBV-HCC組和HCV-HCC組內，符合杭州標準的SLT患者與PLT患者存活率無顯著性差

15、異。
　　 (6)美國SRTR數據表明，HBV-HCC患者的1年、3年、5年存活率分別為92％、82％和73％，高于HCV-HCC患者(1年、3年、5年存活率分別為88％、73％和64％，P<0.001)，與乙肝丙肝共同感染相關性肝癌患者之間無統(tǒng)計學差異(1年、3年、5年存活率分別為85％、73％和70％，P=0.122)。以HBV-HCC為參照，HCV-HCC預后風險較高(風險比，1.577；95％CI，1.314-1.893

16、)。
　　 結論：
　　 乙肝病毒感染家族吏與肝癌的手術可切除性有著密切聯系，這對指導臨床實踐中肝切除有著一定的啟示意義。杭州標準可在臨床實踐中被應用于選擇合適的肝癌復發(fā)患者接受SLT治療。SLT這一治療方案和PLT相比，是一種安全且可行的治療手段?？紤]到目前受體基數龐大及供肝資源緊缺這一矛盾，SLT可以作為肝癌患者一種理想的治療選擇方案。乙肝相關性肝癌接受肝移植預后優(yōu)于丙肝相關性肝癌，應針對乙肝與丙肝構建不同的受體選擇