肝切除與補(bǔ)救性肝移植治療肝細(xì)胞肝癌的研究與進(jìn)展.pdf

1、背景：
　　 我國存在數(shù)量龐大的乙肝病毒攜帶者人群，導(dǎo)致肝癌高發(fā)。肝移植(livertransplantation，LT)是治療肝細(xì)胞肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)的有效方法。但現(xiàn)階段等待肝移植的患者數(shù)量龐大與供肝來源匱乏這對矛盾，很大程度上限制了肝移植的廣泛開展。為解決這一矛盾，有學(xué)者提出應(yīng)用肝切除(liverresection，LR)與補(bǔ)救性肝移植(salvagelivertransplant

2、ation，SLT)相結(jié)合的治療策略，即對肝癌患者首先行肝切除，如果肝癌復(fù)發(fā)再行肝移植術(shù)。該策略進(jìn)一步奠定了肝切除為肝癌治療的首選方案，并可有效延長肝癌患者需求供肝的時間。然而圍繞補(bǔ)救性肝移植仍存在若干爭論，部分關(guān)鍵性問題亟待通過大樣本臨床試驗提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。世界肝移植領(lǐng)域的眾多專家于2010年12月在瑞士蘇黎世召開肝癌肝移植國際研討會，大會著重提出并討論了肝癌肝移植領(lǐng)域的37個關(guān)鍵性問題，補(bǔ)救性肝移植名列第16位。大會特別指出：補(bǔ)救

3、性肝移植緊迫需要高級別的循證醫(yī)學(xué)試驗驗證，該共識發(fā)表于全球四大醫(yī)學(xué)期刊之一《柳葉刀》(TheLancet，2011，2045(11)：70175-9)雜志。本研究緊密圍繞肝切除與補(bǔ)救性肝移植治療肝癌這一熱點(diǎn)問題，開展包括單中心，多中心，薈萃分析在內(nèi)的多層次循證醫(yī)學(xué)研究，以探討影響肝切除與補(bǔ)救性肝移植療效的因素，驗證補(bǔ)救性肝移植的療效，闡明其安全性，為臨床工作提供理論與循證依據(jù)。
　　 材料與方法：
　　 (1)浙江大學(xué)醫(yī)

4、學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心2008年的262例肝癌患者，其中118例患者評估認(rèn)為可接受肝部分切除手術(shù)，144例不能手術(shù)切除。應(yīng)用Windows下SPSS15.0軟件對肝癌家族史或乙肝病毒感染家族史與肝癌切除性的關(guān)系進(jìn)行分析；
　　 (2)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝移植中心自2001年6月至2009年6月的40例接受SLT治療方案的臨床數(shù)據(jù)，應(yīng)用Kaplan-Meier法比較并分析存活率；
　　 (3)中國肝移植注冊

5、中心(ChinaLiverTransplantRegistry，CLTR)自1999至2009年來收集的多中心6975例中國肝癌肝移植患者資料。其中6087例接受普通肝移植(primarylivertransplantation，PLT)，888例接受SLT；389例接受活體肝移植(livingdonorlivertransplantation，LDLT)，6586例接受尸體肝移植(deceaseddonorlivertransplan

6、tation，DDLT)。對SLT和PLT的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，并應(yīng)用Kaplan-Meier法比較并分析存活率；
　　 (4)系統(tǒng)性回顧國際相關(guān)文獻(xiàn)，從2799篇文獻(xiàn)中篩選出相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用Meta分析方法評估SLT的存活率與術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)危險因素；
　　 (5)中國肝移植注冊中心(ChinaLiverTransplantRegistry，CLTR)自1999至2010年來收集的多中心7658例中國肝移植患者資料。其中71

7、62例為乙肝相關(guān)性肝癌(HBVassociatedHCC，HBV-HCC)，496例為丙肝相關(guān)性肝癌(HCVassociatedHCC，HCV-HCC)；6627例接受PLT，1031例接受SLT。對HBV-HCC與HCV-HCC的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，并應(yīng)用Kaplan-Meier法比較并分析存活率。
　　 (6)美國移植受者科學(xué)注冊系統(tǒng)(ScientificRegistryofTransplantRecipients，SRTR)

8、自2002年1月至2010年1月的16682例確診為感染乙肝或者感染丙肝的成年患者進(jìn)行回顧性對照研究。其中5983例患者確診為乙肝相關(guān)性肝癌或丙肝相關(guān)性肝癌或乙肝丙肝共同感染(HBVandHCVcoinfection)相關(guān)性肝癌。使用Kaplan-Meier法分析并比較存活率，Cox風(fēng)險模型評估病毒相關(guān)性肝癌的影響因素。
　　 結(jié)果：
　　 (1)乙肝病毒感染家族史與肝癌手術(shù)切除性有顯著相關(guān)性(AOR=2.332；95％

9、CI，1.051-5.17)。一級親屬乙肝病毒感染與肝癌手術(shù)切除性也有顯著性相關(guān)(AOR=2.334；95％CI，1.050-5.190)，這一關(guān)系在乙肝病毒感染的兄弟姐妹中更明顯(AOR=2.727；95％CI，1.092-6.808)；
　　 (2)符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的SLT患者中，1年、3年、5年總體存活率為100％、86.7％、80.0％。明顯高于超越杭州標(biāo)準(zhǔn)的患者存活率。同樣，符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的SLT患者無瘤存活率也顯著高于超越

10、杭州標(biāo)準(zhǔn)的患者。在符合杭州標(biāo)準(zhǔn)和符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的SLT患者中，二者總體存活率及無瘤存活率均無顯著性差異。在杭州標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)，接受SLT的患者與接受PLT的患者總體存活率與無瘤存活率均無顯著性差異；
　　 (3)在多中心大樣本研究中，接受SLT的患者1年、3年、5年總體存活率與相應(yīng)時間內(nèi)接受PLT的患者無顯著性差別，分別為73.00％、51.77％、45.84％和74.49％、55.10％、48.81％(P=0.260)。無瘤存活率上，S

11、LT低于PLT，分別為64.79％、45.57％、37.78％和66.39％、50.39％、43.50％(P=0.048)。LDLT與DDLT組內(nèi)，對符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的SLT與PLT患者存活率比較也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。同時，在SLT中，符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的接受LDLT與DDLT患者的1年、3年、5年總體存活率及無瘤存活率均無顯著性差異，分別為：93.33％、74.67％、74.67％和80.13％、62.10％、54.18％(P=0.281)，以及

12、84.85％、62.85％、62.85％和70.54％、53.94％、43.57％(P=0.462)；
　　 (4)全球數(shù)據(jù)Meta分析中，SLT與PLT總體存活率無顯著性差異，其1年、3年、5年相對危險度分別為0.99(95％CI，0.90-1.08，P=0.740)、0.97(95％CI，0.84-1.11，P=0.651)、0.94(95％CI，0.81-1.10,P=0.446)。在術(shù)后并發(fā)癥方面，二者在敗血癥、膽道感染

13、以及急性排斥反應(yīng)等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率上無顯著性差別，但SLT的術(shù)后大出血發(fā)生率較高，其相對危險度為2.60(95％CI，1.49-4.54，P=0.001)；
　　 (5)在CLTR收集的病毒性肝炎患者中，SLT組內(nèi)符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的HBV-HCC患者與HCV-HCC患者1年、3年，5年總體存活率、無瘤存活率和無肝炎復(fù)發(fā)存活率均無顯著性差異，分別為：86.61％、72.42％、68.69％和72.73％、60.61％、60.61％(P

14、=0.188)；71.16％、55.23％、48.88％和72.73％、60.61％、60.61％(P=0.920)；85.46％、70.37％、67.68％和72.73％、60.61％、60.61％(P=0.230)。但在PLT內(nèi)，符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的HBV-HCC患者的總體存活率、無瘤存活率和無肝炎復(fù)發(fā)存活率均高于相同時間內(nèi)的HCV-HCC患者。而在HBV-HCC組和HCV-HCC組內(nèi)，符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的SLT患者與PLT患者存活率無顯著性差

15、異。
　　 (6)美國SRTR數(shù)據(jù)表明，HBV-HCC患者的1年、3年、5年存活率分別為92％、82％和73％，高于HCV-HCC患者(1年、3年、5年存活率分別為88％、73％和64％，P<0.001)，與乙肝丙肝共同感染相關(guān)性肝癌患者之間無統(tǒng)計學(xué)差異(1年、3年、5年存活率分別為85％、73％和70％，P=0.122)。以HBV-HCC為參照，HCV-HCC預(yù)后風(fēng)險較高(風(fēng)險比，1.577；95％CI，1.314-1.893

16、)。
　　 結(jié)論：
　　 乙肝病毒感染家族吏與肝癌的手術(shù)可切除性有著密切聯(lián)系，這對指導(dǎo)臨床實踐中肝切除有著一定的啟示意義。杭州標(biāo)準(zhǔn)可在臨床實踐中被應(yīng)用于選擇合適的肝癌復(fù)發(fā)患者接受SLT治療。SLT這一治療方案和PLT相比，是一種安全且可行的治療手段?？紤]到目前受體基數(shù)龐大及供肝資源緊缺這一矛盾，SLT可以作為肝癌患者一種理想的治療選擇方案。乙肝相關(guān)性肝癌接受肝移植預(yù)后優(yōu)于丙肝相關(guān)性肝癌，應(yīng)針對乙肝與丙肝構(gòu)建不同的受體選擇