生物素的全合成及其結(jié)構(gòu)—功能關(guān)系研究.pdf

1、論文對(duì)生物素全合成的文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述,重點(diǎn)討論了目前工業(yè)上最有競(jìng)爭(zhēng)力的內(nèi)酯-硫代內(nèi)酯路線,展示了生物素是如何以最少的步驟去逐步構(gòu)建目標(biāo)產(chǎn)物的官能團(tuán)骨架并同時(shí)解決立體化學(xué)問(wèn)題的.從工業(yè)化潛力的角度,我們?cè)O(shè)計(jì)了一條全合成路線:以反丁烯二酸為起始原料,經(jīng)過(guò)溴加成、芐胺取代、環(huán)合、合成酰亞胺、還原、合成內(nèi)酯、硫代、上側(cè)鏈、催化加氫、脫芐基十步反應(yīng)合成得到D-生物素.然后,又運(yùn)用綠色化學(xué)的原理對(duì)全合成工藝進(jìn)行了綠色化改造,去除了大部分有毒有害的試劑

2、,回收利用了90﹪以上的溶劑,進(jìn)一步提高了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性和轉(zhuǎn)化率,從而大幅度降低了原生產(chǎn)工藝中的環(huán)境污染和能源消耗.整條路線總收率約為18.6﹪,工藝簡(jiǎn)單,原料成本低,基本實(shí)現(xiàn)了清潔生產(chǎn),于2002年在浙江省成功實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化.通過(guò)生物素的全合成研究可以看到,在多數(shù)情況下綠色化學(xué)的目標(biāo)與追求經(jīng)濟(jì)效益的目標(biāo)是一致的.綠色化學(xué)確實(shí)是有效的.生物素羧化酶是目前研究酶催化反應(yīng)的一個(gè)經(jīng)典體系.盡管對(duì)生物素的生理機(jī)制已經(jīng)有了大量的研究,但其結(jié)構(gòu)-功

3、能關(guān)系仍未被充分地理解.生物分子都是在水溶液中才具有功能和活性的,它們的生物功能是由其化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)決定的,而這種構(gòu)效關(guān)系主要由水溶液中的弱相互作用決定的.因此論文首先對(duì)水溶液中弱相互作用的現(xiàn)代研究方法進(jìn)行了介紹,從中選擇譜學(xué)實(shí)驗(yàn)、熱力學(xué)理論、量子化學(xué)理論計(jì)算和分子動(dòng)力學(xué)模擬作為研究手段.然后從生物素的譜學(xué)和生物學(xué)實(shí)驗(yàn)出發(fā),先建立了合理的生物素結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系模型;接著采用核磁共振和分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)不同溶液中生物素的構(gòu)象和動(dòng)力學(xué)進(jìn)行分

4、析;從中抽提出典型的構(gòu)象,結(jié)合量子化學(xué)理論計(jì)算進(jìn)一步分析了生物素分子中各個(gè)組成部分的角色以及它們與水分子形成分子聚集體的協(xié)同作用機(jī)理,主要得出以下結(jié)論:(1)生物素的每個(gè)原子都完美地組成了其獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu),三個(gè)全順式手性碳使得環(huán)脲、硫原子和側(cè)鏈之間能在水溶液中相互作用,形成了一個(gè)很大的電子離域體系.(2)側(cè)鏈的羧基能與羧化酶結(jié)合對(duì)底物進(jìn)行識(shí)別,還會(huì)與環(huán)脲部分作用形成分子內(nèi)氫鍵的構(gòu)象,從而造成了兩個(gè)NH基團(tuán)的差異.(3)水分子使得生物素在

5、水溶液中的結(jié)構(gòu)呈高度柔性,存在一個(gè)伸展、半折疊和折疊構(gòu)象的動(dòng)態(tài)平衡.雖然形成分子內(nèi)氫鍵的折疊構(gòu)象在溶液中出現(xiàn)的時(shí)間很短,但這正是人們所希望的結(jié)果,可以通過(guò)生物素在水溶液中形成折疊構(gòu)象及其產(chǎn)生的氫鍵協(xié)同作用作為"開(kāi)關(guān)"來(lái)控制酶催化過(guò)程.在生物素的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系中,弱相互作用扮演了非常重要的角色.我們認(rèn)為生物素的獨(dú)特結(jié)構(gòu)及其在水溶液中的構(gòu)象柔性及氫鍵協(xié)同作用在酶催化過(guò)程中扮演了決定性的角色.氫鍵協(xié)同作用也是生物素-親合素/鏈酶親合素體系特別