口服緩釋劑

1、口服緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內持續(xù)釋放藥物的制劑。緩釋制劑中的藥物按適當的速度緩慢釋放，血藥濃度“峰谷”波動較小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能較長時間保持在有效濃度范圍之內以維持療效。與普通制劑比較，緩釋制劑可延長治療作用持續(xù)時間，降低毒副作用，減少用藥次數，改善用藥的依從性?？诜忈屩苿┑奶攸c是通過延緩制劑中藥物的釋放，達到降低血藥濃度“峰谷”波動，延長作用時間，減少服藥次數的目的。雖然口服緩釋制劑有其顯著的優(yōu)點，

2、但并不是所有的口服藥物都適合制成緩釋制劑。從治療學方面，毒性極大、治療窗很窄、血藥濃度與藥效沒有相關性的藥物不宜制成緩釋制劑。某些濃度依賴型抗生素，原則上不適宜制成緩釋制劑。從藥物理化性質和生物藥劑學性質方面，溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長、吸收不規(guī)則或吸收差、體內吸收部位受限的藥物制成口服緩釋制劑應特別慎重，必需充分考慮制成緩釋制劑后對釋放、吸收、蓄積效應等的改變或影響，應在立題前，充分調研有關的文獻資料或進行必要的前期實驗研究

3、以掌握相關的信息。例如，一些溶解度很差的藥物可采用固體分散等適當方式改善其溶解度后制成緩釋制劑。在體內特定部位（如小腸上端）吸收的藥物制成緩釋制劑，宜采用適當方式延長制劑在該部位的滯留及釋放藥物的時間，以保證藥物吸收完全。因此，口服緩釋制劑的研發(fā)立題應根據臨床治療的需要、藥物的理化性質及生物藥劑學性質等綜合考慮確定。確定立題后，應結合處方前工作基礎，初步確定擬采用的制劑技術，并建立初步的釋放度檢查方法，進行制劑處方工藝的篩選研究。緩釋制

4、劑釋藥的原理主要有控制溶出、擴散、溶蝕，以及溶蝕與擴散、溶出相結合等，也可利用滲透壓或離子交換機制。應根據藥物本身的特點、輔料的可獲得性、放大生產的可行性等方面綜合考慮選擇適當的控制藥物釋放方法。體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選的重要指標。在其他基本技術指標（如緩釋片的外觀、硬度，顆粒的可壓性、流動性等）符合要求的前提下，通常主要以達到預期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標。需要注意的是，制劑的體外釋放行為與采用的釋放度測定

5、條件（方法、介質、轉速等）有密切關系，在不同的釋放度測定條件下可能呈現不同的體外釋放行為。因此，緩釋制劑的處方工藝篩選、釋放度測定方法研究及釋放度目標確定之間是相互依托的關系，研究工作初期建立的釋放度測定方法需要結合處方工藝研究中得到的信息進行修訂完善?？诜忈屩苿┡R床前的動物藥動學研究一般僅作為判斷其在體內具有緩釋特征的參考，考察緩釋制劑是否存在突釋現象，以保證進行臨床試驗的安全性?？诜忈屩苿┑脑O計目標是延緩制劑在體內釋放藥物的速度

6、，以保持血藥濃度平穩(wěn)。因此，在完成臨床前研究工作，即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質量標準和進行初步穩(wěn)定性考察后，須通過臨床試驗證實制劑的緩釋特征是否符合設計要求。若體內試驗結果未達到設計目標，應結合體內試驗結果提供的信息對制劑的處方工藝等進行修改完善，重新進行體內試驗。在臨床研究階段如選擇兩種或三種不同釋藥速度的處方同時進行體內試驗，比較其體內血藥濃度－時間曲線，有利于選出具有適宜體內釋放速度的處方，同時也有利于進行體內外相關性的研究

7、?？梢杂枚喾N制劑技術制備口服緩釋制劑，目前常用的有膜包衣技術、骨架技術和滲透泵技術。（一）膜包衣技術膜包衣技術是常用的緩釋制劑制備技術之一，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。膜包衣技術通過包衣膜控制藥物擴散到胃腸液的速度，控制和調節(jié)制劑中藥物的釋放速度。藥物性質、包衣材料的種類、衣膜的組成、包衣厚度和包衣工藝等是決定制劑緩釋效果的主要因素。緩釋用包衣材料一般為水不溶性高分子材料，目前比較常用的有滲透型丙烯酸樹脂和乙基纖維素等。除包衣

8、材料外，包衣液處方中一般還包括溶劑（分散介質）、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、穩(wěn)定劑等其他輔料，應根據包衣材料的特點進行篩選，以獲得合適的滲透性和機械性能。（二）骨架技術骨架技術是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術等制成片狀、小?；蚱渌问降闹苿?，常用的是骨架片。根據骨架材料的不同，一般分為親水凝膠骨架、生物溶蝕性骨架和不溶性骨架。其中，親水凝膠骨架和生物溶蝕性骨架同屬于溶蝕性骨架。親水凝膠骨架片的特點是骨架材料遇水

9、或胃腸液后膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的釋放，其機理包括控制藥物通過凝膠層的擴散及凝膠的溶蝕。常用的骨架材料為不同規(guī)格的羥丙甲纖維素，其他如卡波姆、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等也有使用。生物溶蝕性骨架片的骨架材料為水不溶但可溶蝕的蠟質材料、胃溶或腸溶性材料等，藥物釋放是由于骨架材料的逐漸溶蝕。常用的骨架材料有氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、胃溶或腸溶丙烯酸樹脂、腸溶性纖維素等。一般水溶性較大的藥物可以制成溶蝕性骨架片。不溶性骨

10、架片以水不溶性高分子材料為骨架，如乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂等，胃腸液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過骨架中存在的極細孔徑的通道，緩緩向外擴散而釋放。在實際應用中，可以聯合應用多種不同溶解或溶蝕性質的骨架材料達到緩釋目的。膜包衣技術與骨架技術也可以結合使用。（三）滲透泵技術滲透泵技術是利用滲透壓差為驅動力并結合半透膜控制藥物釋放的技術。目前應用較多的是滲透泵片。滲透泵片由藥物、滲透壓活性物質和推動劑等組成，并用半透膜材料進行包衣，包衣膜

11、上有釋藥孔。常用的半透膜材料有醋酸纖維素類等。滲透壓活性物質常用鹽類、糖類，如氯化鈉、蔗糖等。推動劑常為可溶脹物質，如聚氧乙烯、羥丙甲纖維素等。服用后，胃腸液通過半透膜進入片內，藥物溶解后，依靠片劑內外的滲透壓差及推動劑的作用，通過釋藥孔（激光打孔或微孔）均勻恒速地釋放。（四）其他技術除以上較為常見的口服緩釋制劑制備技術外，近年來還出現了基于胃內滯留技術、生物粘附技術、離子交換技術等開發(fā)的緩釋制劑。在口服緩釋制劑具體品種的研究過程中，需