他汀與cyp450概要

1、關注他汀藥物相互作用,從 CYP450 3A4 開始,CV-1012-CR-0269 有效期至2011年12月,內 容,藥物相互作用是導致藥物退市的重要原因,近20 年內, 美國FDA因嚴重的藥物代謝性相互作用先后將已批準上市的13 種新藥從市場上撤出，CYP450 3A4引起的藥物相互作用是原因之一：,李煥德等.中南藥學2005 年6 月第3 卷第3 期:79-81.http://www.fda.gov/Safety/MedWat

2、ch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalley W, et al. JAMA. 2000;284(23):3036-3039.,4,為什么會產生藥物相互作用？,歐洲醫(yī)藥評價署/專利藥品委員會(EMEA/CPMP)頒布的 《藥物相互作用研究指導原則》：藥物相互作用：由于合并用藥、飲食因素或社會習慣等引起了藥物藥代動力學和／或藥效

3、學改變,劉治軍等. 藥物不良反應雜志2006年2月第8卷第1期:33-38.,與藥物代謝相關的相互作用較為常見,55%的藥物相互作用發(fā)生在藥代動力學水平,60%的藥代動力學相互作用發(fā)生在藥物代謝過程中,Riechelmann RP, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99: 592 – 600Nazariab MA, et al. Iranian Journal of Pharmaceutical Rese

4、arch .2006; 3: 215-218.,CYP450酶系是藥代動力學相互作用發(fā)生的重要部位,Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25(1):48-61.,藥物相互作用(DDI)發(fā)生的部位,大部分經CYP450代謝的藥物主要經CYP450 3A4代謝,Flockhart DA, et al. Arch Intern Med. 2002;162(4):405-12.,臨床

5、上眾多藥物主要經CYP450 3A4代謝,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.,9,藥物相互作用提高ICU住院率和死亡率,Moura CS, et al. J Pharm Pharm Sci. 2009;12(3):266-72.,DDI：藥物相互

6、作用,如何避免藥物相互作用的不良影響,柯元南等.中華老年心腦血管病雜志. 2007年9月第9卷第9期:577-8.,內 容,血脂異常患者常合并多種疾病，并需多種藥物聯(lián)合治療,Rätz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,合用的藥物數(shù)越

7、多，發(fā)生藥物相互作用的幾率越大,Rätz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,,他汀與其他藥物的長期合用很難避免,Reiner Z,et al. Lijec Vjesn. 2005;127:65-8.,82%他汀治療的患者同時接受≥1

8、種其他藥物治療,在血脂異常患者中，將近50%的藥物相互作用與他汀相關,Rätz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,CYP450 3A4是他汀發(fā)生藥代動力學相互作用的重要部位,Neuvonen PJ, et al. Clin Pharm

9、acol Ther. 2006;80(6):565-81.,MRP1：肝細胞膜轉運蛋白1；MRP2：肝細胞膜轉運蛋白2；OATP 1B1：陰離子轉運蛋白1B1,65%他汀相關的藥物相互作用歸咎于與CYP450 3A4 抑制劑合用,Rätz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75.,與CYP450抑制劑合用介導的藥物相互作用是他汀治療相關的肌毒性和肝毒性的危險因素,Botto

10、rff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.,,主要經CYP450 3A4代謝的他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，提高他汀的血藥濃度,Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.,維拉帕米、伊曲康唑和紅霉素：CYP 450 3A4抑制劑,*活性成分辛伐他汀酸的血藥濃度-時間曲線下面積,*血藥濃度-時間曲線下面積,21,阿托伐他汀與氯吡格

11、雷合用，顯著提高血小板聚集,目的：評估阿托伐他汀對氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影響。設計：納入44例接受冠狀動脈支架植入治療的患者分別接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治療。,Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.,氯吡格雷：經CYP450 3A4代謝,22,辛伐他汀與主要經CYP450 3A4代謝的藥物合用，提高肌病發(fā)生的風險,Link E, et al. N Engl J M

12、ed 2008; 359 (8): 789-99.,SEARCH研究,胺碘酮和大部分鈣拮抗劑主要經CYP450 3A4代謝,23,,病例報告：阿托伐他汀與氯吡格雷合用導致肌病和腎功能受損,氯吡格雷：經CYP450 3A4 代謝,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,,,,,,,,,,給藥后時間(周),之前：阿托伐他汀80m

13、g/d+環(huán)孢霉素,,氯吡格雷75mg/d,,,因肌無力入院立即停用3藥,Burton et al. Ann Pharmacother.2007; 41: 133-137.,輝瑞制藥公司忠告：阿托伐他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，可增加其不良反應的危險性,www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/.../con2033539.pdf,英國輝瑞制藥公司在給保健醫(yī)師的通告中稱：阿托

14、伐他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，可增加其不良反應的危險性，應避免與這些藥物合用，當需要合用時應考慮減量……,25,FDA在阿托伐他汀說明書中明確指出：與CYP450 3A4抑制劑合用增加骨骼肌不良效應,,LIPITOR®. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: [6/2009],阿托伐他汀主要經過CYP450 3A4代謝，與CYP450 3A4強抑制劑合用，發(fā)生藥物相互作用，增加骨骼

15、肌不良效應,26,,辛伐他汀與CYP450 3A4 誘導劑合用，降低辛伐他汀的血藥濃度,10例受試者在使用利福平600mg/d 5天后，單獨使用40mg辛伐他汀辛伐他汀曲線下面積(AUC)降低93%對辛伐他汀半衰期無影響；主要影響首過代謝,Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 592-597.,利福平：CYP450 3A4 誘導劑,28,阿托伐他汀與CYP450 3A4 誘導劑

16、合用，降低阿托伐他汀的血藥濃度,利福平：CYP450 3A4 誘導劑,Backman JT, et al. Clin Pharmacol Ther. 2005 Aug;78(2):154-67.,80%,93%,P <0.001,P <0.001,阿托伐他汀酸(ng/ml),阿托伐他汀酯(U/ml),主要經CYP450 3A4 代謝他汀與CYP450 3A4 誘導劑合用，降低他汀的降脂效應,Candrilli SD, e

17、t al. Epilepsy Research (2010) 91, 260—266,EIAED(肝酶誘導性抗癲癇藥) ：CYP450 3A4 誘導劑,,,,影響藥代動力學,,,影響藥效學,,,提高不良反應,內 容,瑞舒伐他汀90%原形排泄，無CYP450 3A4引起的藥物相互作用,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7CRESTOR®.

18、 PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010.,,33,瑞舒伐他汀與CYP450 3A4 抑制劑合用，血藥濃度無明顯變化,Cooper KJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 94-9,酮康唑：CYP450 3A4 抑制劑,瑞舒伐他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，無CYP450 3A4引起的藥代動力學改變,Neuvonen PJ, et al

19、. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.,35,瑞舒伐他汀與CYP450 3A4 誘導劑合用，血藥濃度無明顯變化,Zhang W, et al. Clin Ther. 2008;30:1283-1289,利福平：CYP450 3A4 誘導劑,瑞舒伐他汀與CYP450 3A4 誘導劑合用，無CYP450 3A4引起的藥代動力學改變,Current Opinion in Investigationa

20、l Drugs. 2010; 11(3):323-332,瑞舒伐他汀與氯吡格雷合用，不影響血小板聚集,目的：評估瑞舒伐他汀在心血管高?；颊咧袑β冗粮窭卓寡“逍挠绊憽ＴO計：回顧性分析了109例接受阿司匹林治療的高?；颊?，其中60例阿司匹林單藥治療，49例加用瑞舒伐他汀10mg/d，兩組患者分別在氯吡格雷75mg/d治療前和治療后3個月實驗室檢測血小板聚集情況。,Riondino S, et al. J Thromb Thromb

21、olysis. 2009;28(2):151–155.,氯吡格雷：經CYP450 3A4代謝,38,瑞舒伐他汀需要謹慎或不能合用的藥物較少,Schmidt GA, et al. J Am Board Fam Med. 2007;20(4):411-6.,39,瑞舒伐他汀無CYP450 3A4引起的藥物相互作用,,瑞舒伐他汀鈣片說明書（修訂日期：2009年08月12日）阿托伐他汀鈣片說明書 （修訂日期：2009年03月11日）,總 結

22、,藥物相互作用可提高ICU住院率和死亡率，不可忽視CYP450 3A4 是藥物代謝的主要肝藥酶，是他汀發(fā)生藥物相互作用的重要原因主要經CYP450 3A4 代謝的他汀與經CYP450 3A4 代謝的藥物合用影響藥代動力學影響藥效學提高不良反應瑞舒伐他汀90%原形排泄，無CYP450 3A4 引起的藥物相互作用,瑞舒伐他汀在中國的簡短處方資料,適應癥本品適用于經飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療、減輕體重）仍不能適當控制

23、血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（IIb型） 本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用。用法用量口服。本品常用劑量為5mg，一日一次。對于那些需要更強效降低LDL-C的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，如有必要，可在治療4周后調整劑量至高一級劑量水平。本品最大劑量為20mg。不受時間