藥理學(xué)抗帕金森病藥

1、第十三章抗帕金森病藥和治療阿爾茨海默病藥,2,2024/2/27,第一節(jié) 抗帕金森病藥,3,2024/2/27,概念：帕金森病 (PD）震顫麻痹 是一種以進(jìn)行性錐體外系功能障礙為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。槁约膊。?由英國人James Parkinson首次描述。 屬錐體外系疾病。,在1996年亞特蘭大奧運(yùn)會(huì)上，當(dāng)患有帕金森癥的拳壇傳奇人物穆罕默德?阿里顫抖地接過火炬時(shí)，全世界人都能看到他因?yàn)椴⊥炊共蛔?/p>

2、抖動(dòng)的雙手。在圣火映照下，盡管阿里行動(dòng)遲緩、雙手顫抖，但他的面孔顯得無比堅(jiān)毅，充滿了感染力，那一刻成為奧運(yùn)會(huì)史上最感人的鏡頭之一  拳王阿里在老年時(shí)期所患的就是帕金森氏病,阿里與帕金森病,鄧小平與帕金森病,一代偉人鄧小平終因在患帕金森病晚期，并發(fā)肺部感染，呼吸循環(huán)功能衰竭，搶救無效而離開人世。根據(jù)醫(yī)生解釋，他的心臟健康，肝脾也好，沒有老年人常見的糖尿病或者前列腺炎，致命的問題發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)，這在醫(yī)學(xué)上叫做“帕金森綜

3、合癥”，是一種沒有辦法根治的疾病。,PD四組征候群 ⑴ 靜止性震顫 ⑵ 肌肉僵直 ：肌張力增強(qiáng) 運(yùn)動(dòng)困難、面具臉⑶ 運(yùn)動(dòng)障礙⑷ 姿勢(shì)異常,4. 帕金森病的病因?qū)W說,4.1 多巴胺缺失學(xué)說 PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。,黑質(zhì),多巴胺能神經(jīng),,紋狀體,脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,尾核,膽堿 能神經(jīng),,,殼核,（+）,脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

4、,,,,黑質(zhì)病變,,多巴胺合成,,,多巴胺能神經(jīng)功能,,膽堿能神經(jīng)功能相對(duì),,,帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙,(-),多巴胺神經(jīng)增強(qiáng)藥,,,,,,,,,,多巴胺神經(jīng)功能,乙酰膽堿神經(jīng)功能,,帕金森?。哄F體外系統(tǒng)（黑質(zhì)－紋狀體）多巴胺/乙酰膽堿神經(jīng)功能失調(diào),,,中樞抗膽堿藥物,4.2 氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說,氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說 即DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子（O 2 -.）, 在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O2+ 和OH- 兩種自由

5、基；而此時(shí)黑質(zhì)線粒體中復(fù)合物I （Complex I）活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，無法清除自由基。自由基通過氧化神經(jīng)膜類脂，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能或直接破壞細(xì)胞DNA，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。,以上氧化應(yīng)激——自由基學(xué)說，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間。或者采用MAO

6、-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。,新的治療思路,藥物：1.多巴胺前體藥物（左旋多巴）2.外周多巴脫羧酶抑制藥（卡比多巴和芐絲肼）3.多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥（金剛烷胺）4.多巴胺受體激動(dòng)劑（溴隱亭）5.單胺氧化酶抑制藥（司來吉蘭）等。,一、中樞多巴胺神經(jīng)增強(qiáng)藥,1.多巴胺前體藥物,左旋多巴 （ L－DOPA ）,由酪氨酸合成兒茶酚胺的中間物 ，即DA的

7、前體。,【體內(nèi)過程】 吸收：口服 小腸 迅速吸收,0.5~2h達(dá)峰值， 影響因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物 排泄： 腎臟,左旋多巴 （L-dopa）,【體內(nèi)過程特點(diǎn)與藥理作用的關(guān)系】,【藥理作用與臨床應(yīng)用】,1.抗帕金森氏病 ： 通過血腦屏障被黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元攝取， 脫羧為 DA ，補(bǔ)充遞質(zhì)。

8、,特點(diǎn) ① 輕癥較好，重癥較差。 ② 肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難好，震顫差。 ③ 起效慢 （2～3周） ，最大療效1～6個(gè)月； 療效逐漸下降，3～5年療效不顯著，藥效消失。 ④ 但對(duì)氯丙嗪引起的錐體外系反應(yīng)無效。 原因：氯丙嗪阻斷 DA 受體。,【藥理作用與臨床應(yīng)用】,預(yù)防：同時(shí)服用安托卡朋（COMT抑制藥）,▽ 偽遞質(zhì)學(xué)說： 肝昏

9、迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（偽遞質(zhì)），妨礙神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。,2．治療肝昏迷,治療作用：左旋多巴在體內(nèi)（特別在腦內(nèi)）轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素，恢復(fù)正常的神經(jīng)活動(dòng)，從而使肝昏迷患者意識(shí)蘇醒。 效果：能使肝昏迷患者的意識(shí)從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍?，但不能改善肝功能，故不能根治?2．治療肝昏迷,大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。1、早期反應(yīng)⑴ 胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐、腹部

10、不適。 原因：DA直接刺激胃腸道和興奮延腦嘔吐中樞的D2受體。 防治和處理： ①　D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。 　 ②　AADC抑制藥卡比多巴可預(yù)防。,【不良反應(yīng)】,⑵ 心血管反應(yīng) 體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。原因：① DA作用于交感神經(jīng)末梢反饋性抑制NE釋放。② DA作用于血管壁的DA受體，舒張血管。 心律失常，少數(shù)患者。 原因： DA興奮心臟β1受體所。 有效

11、藥： β受體阻斷藥。,2、長期反應(yīng)（1）運(yùn)動(dòng)過多癥：面部肌群、手足、軀體不自主異常運(yùn)動(dòng)。服用2年以上者，發(fā)生率：90％。 原因：服用大量L－DOPA后， DA 受體過度興奮。 治療：DA 受體拮抗藥左旋千金藤啶堿可減輕不自主運(yùn)動(dòng)。,【不良反應(yīng)】,【不良反應(yīng)】,（2）癥狀波動(dòng)：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動(dòng)：“開關(guān)現(xiàn)象。 原因：與PD的發(fā)展導(dǎo)致DA 的貯存能力下

12、降有關(guān)。 治療： L－DOPA/氨基酸脫羧酶抑制藥緩釋劑等。,即病人突然多動(dòng)不安（開），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日常活動(dòng)。,【不良反應(yīng)】,（3）精神癥狀 ：10－15％出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，表現(xiàn)：失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、夢(mèng)幻、幻覺、幻視或抑郁癥。 原因：與DA過度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。 治療：非經(jīng)典安定劑氯氮平。,26,20

13、24/2/27,氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥 卡比多巴、芐絲肼單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑 司來吉蘭兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT)抑制藥 硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋,（二）左旋多巴的增效藥,卡比多巴 、芐絲肼,氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥,——幫你賺錢,外周氨基酸脫羧酶抑制劑，不能進(jìn)入中樞，可抑制外周的左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，使進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴增加,卡比多巴 、芐絲肼,與左旋多巴合用意義：

14、 1.提高腦內(nèi)多巴胺的濃度； 2.減少左旋多巴的用量，減少75%； 3.增強(qiáng)L-多巴的治療作用； 4.減輕外周不良反應(yīng)。,氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥,心寧美（ 信尼麥） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）美多巴 左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）,【復(fù)方制劑】,30,2024/2/27,司來吉蘭——為你省錢是抗氧化劑，阻滯D

15、A過多氧化應(yīng)激過程中·OH自由基的形成，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展。尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開-關(guān)”現(xiàn)象消失。,單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）,(三) 促多巴胺釋放藥,金剛烷胺 (amantadine),作用機(jī)制： ① 促進(jìn) L－DOPA進(jìn)入腦循環(huán) ② 促使多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺 ③ 抑制多巴胺的再攝取 ④

16、 直接激動(dòng)多巴胺受體,特點(diǎn)：① 作用強(qiáng)度弱于左旋多巴，強(qiáng)于中樞抗膽減藥。② 起效快、維持時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。③ 與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低不良反應(yīng),(三) 促多巴胺釋放藥,金剛烷胺,1、PD：直接激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體的D2受體，與L-多巴合用減少后者用量，減少癥狀波動(dòng)。,(四) 多巴胺受體激動(dòng)藥,【藥理作用及應(yīng)用】,溴隱亭 為半合成的麥角生物堿,2、治療泌乳閉經(jīng)綜合征：激動(dòng)垂體D2受體，抑制催乳素分泌 3、治療肢端

17、肥大癥：激動(dòng)垂體D2受體， 抑制生長激素分泌,(四) 多巴胺受體激動(dòng)藥,【藥理作用及應(yīng)用】,溴隱亭 為半合成的麥角生物堿,二、抗膽堿藥（中樞性抗膽堿藥）,苯海索 ——曾經(jīng)輝煌過，現(xiàn)已退居二線【藥理作用】 拮抗中樞黑質(zhì)-紋狀體通路的Ach作用。,【特點(diǎn)】 ① 作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺； ② 對(duì)震顫療效較好，對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩較差； ③ 對(duì)抗精神病藥所致的帕金

18、森氏綜合征有效； ④ 用于早期、輕癥患者效果好； ⑤ 不良反應(yīng)比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、 尿渚留等。,二、抗膽堿藥（中樞性抗膽堿藥）,帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià),① 帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在發(fā)展，目前尚無預(yù)防或根治此病的公認(rèn)辦法，上述各種治療思路各有依據(jù)，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時(shí)間內(nèi)獲得一定程度的好轉(zhuǎn)，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。,② 長期應(yīng)用左旋多巴類藥，特別在劑量過大時(shí)，

19、腦內(nèi)DA升高，在MAO—B催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導(dǎo)致本品久用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來神經(jīng)科臨床醫(yī)師中有人主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應(yīng)用左旋多巴的時(shí)間，在應(yīng)用中應(yīng)注意掌握劑量、療效與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，達(dá)到一定程度的療效即可，不宜追求所謂“最大療效”，更嚴(yán)防超量。,帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià),③ 抗氧化治療雖然提出了保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩疾病進(jìn)展的目的，但經(jīng)驗(yàn)尚待總結(jié)確認(rèn)。醫(yī)生必須根據(jù)病人病情

20、選擇藥物，并隨時(shí)調(diào)整。,1. 試述左旋多巴的體內(nèi)過程及治療帕金森病時(shí)藥 物 聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)。,思 考 題,2.試分析L-多巴治療震顫麻痹的利與弊 。,3. 試分析抗震顫麻痹藥合用的效果及注意事項(xiàng): ⑴ L-多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑合用 ⑵ L-多巴與溴隱停合用 ⑶ L-多巴與MAO-B合用 ⑷L-多巴與中樞性抗Ach藥合用,1．左旋多巴屬于（   ） A．抗膽堿藥

21、      B．多巴胺受體激動(dòng)藥       C．促多巴胺釋放藥  D．多巴胺前體藥物       E．膽堿酯酶抑制藥2.左旋多巴治療帕金森病的機(jī)制是（   ）  A．激動(dòng)中樞膽堿受體  &

22、#160;   B.補(bǔ)充紋狀體中DA的不足    C．減少NE的再攝取  D．抑制腦內(nèi)DA的降解     E．阻斷DA受體,D,B,3.下列哪項(xiàng)不是左旋多巴治療帕金森病的特點(diǎn) A．長期用藥療效下降 B．可用于各種類型PD人   C．卡比多巴可增強(qiáng)其療效  D．對(duì)肌肉僵直

23、療效差    E．對(duì)震顫療效差4.左旋多巴治療帕金森病初期最常見的不良反應(yīng)是（）  A．過敏反應(yīng)  B．胃腸道反應(yīng)  C．直立性低血壓 D．運(yùn)動(dòng)障礙  E．精神障礙,D,B,5.用左旋多巴治療帕金森病時(shí)，應(yīng)與下列何藥合用  A．維生素B6     B

24、．多巴     C．氯丙嗪    D．卡比多巴   E．多巴胺6.卡比多巴與左旋多巴合用的理由是（   ）  A．使進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴增加     B．減慢左旋多巴由腎臟排泄  C．直接激動(dòng)多巴胺受體   

25、0;            D．抑制多巴胺的再攝取 E．加速左旋多巴吸收,D,A,7.卡比多巴的作用機(jī)制是（   ）  A．激動(dòng)中樞DA受體    B．抑制外周多巴脫羧酶活性  C．阻斷中樞M受體