藥理學抗帕金森病藥

1、第十三章抗帕金森病藥和治療阿爾茨海默病藥,2,2024/2/27,第一節(jié) 抗帕金森病藥,3,2024/2/27,概念：帕金森病 (PD）震顫麻痹 是一種以進行性錐體外系功能障礙為主要表現的中樞神經系統(tǒng)退行性疾?。槁约膊。?由英國人James Parkinson首次描述。 屬錐體外系疾病。,在1996年亞特蘭大奧運會上，當患有帕金森癥的拳壇傳奇人物穆罕默德?阿里顫抖地接過火炬時，全世界人都能看到他因為病痛而止不住

2、抖動的雙手。在圣火映照下，盡管阿里行動遲緩、雙手顫抖，但他的面孔顯得無比堅毅，充滿了感染力，那一刻成為奧運會史上最感人的鏡頭之一  拳王阿里在老年時期所患的就是帕金森氏病,阿里與帕金森病,鄧小平與帕金森病,一代偉人鄧小平終因在患帕金森病晚期，并發(fā)肺部感染，呼吸循環(huán)功能衰竭，搶救無效而離開人世。根據醫(yī)生解釋，他的心臟健康，肝脾也好，沒有老年人常見的糖尿病或者前列腺炎，致命的問題發(fā)生在神經系統(tǒng)，這在醫(yī)學上叫做“帕金森綜

3、合癥”，是一種沒有辦法根治的疾病。,PD四組征候群 ⑴ 靜止性震顫 ⑵ 肌肉僵直 ：肌張力增強 運動困難、面具臉⑶ 運動障礙⑷ 姿勢異常,4. 帕金森病的病因學說,4.1 多巴胺缺失學說 PD是由于紋狀體內多巴胺(DA)減少所致，而紋狀體內DA的減少主要是由于黑質受損變性所致。,黑質,多巴胺能神經,,紋狀體,脊髓前角運動神經元,尾核,膽堿 能神經,,,殼核,（+）,脊髓前角運動神經元

4、,,,,黑質病變,,多巴胺合成,,,多巴胺能神經功能,,膽堿能神經功能相對,,,帕金森病運動障礙,(-),多巴胺神經增強藥,,,,,,,,,,多巴胺神經功能,乙酰膽堿神經功能,,帕金森?。哄F體外系統(tǒng)（黑質－紋狀體）多巴胺/乙酰膽堿神經功能失調,,,中樞抗膽堿藥物,4.2 氧化應激--自由基學說,氧化應激--自由基學說 即DA氧化代謝過程中產生H2O2和超氧陰離子（O 2 -.）, 在黑質部位Fe3+催化下生成O2+ 和OH- 兩種自由

5、基；而此時黑質線粒體中復合物I （Complex I）活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，無法清除自由基。自由基通過氧化神經膜類脂，破壞DA神經細胞膜功能或直接破壞細胞DNA，最終導致神經元變性。,以上氧化應激——自由基學說，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護神經細胞，延緩PD病變進程；在病人病情許可的前題下，應盡量延緩使用左旋多巴的時間?；蛘卟捎肕AO

6、-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進展和傳統(tǒng)觀念的轉變。,新的治療思路,藥物：1.多巴胺前體藥物（左旋多巴）2.外周多巴脫羧酶抑制藥（卡比多巴和芐絲肼）3.多巴胺能神經遞質促釋藥（金剛烷胺）4.多巴胺受體激動劑（溴隱亭）5.單胺氧化酶抑制藥（司來吉蘭）等。,一、中樞多巴胺神經增強藥,1.多巴胺前體藥物,左旋多巴 （ L－DOPA ）,由酪氨酸合成兒茶酚胺的中間物 ，即DA的

7、前體。,【體內過程】 吸收：口服 小腸 迅速吸收,0.5~2h達峰值， 影響因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物 排泄： 腎臟,左旋多巴 （L-dopa）,【體內過程特點與藥理作用的關系】,【藥理作用與臨床應用】,1.抗帕金森氏病 ： 通過血腦屏障被黑質多巴胺能神經元攝取， 脫羧為 DA ，補充遞質。

8、,特點 ① 輕癥較好，重癥較差。 ② 肌肉僵直、運動困難好，震顫差。 ③ 起效慢 （2～3周） ，最大療效1～6個月； 療效逐漸下降，3～5年療效不顯著，藥效消失。 ④ 但對氯丙嗪引起的錐體外系反應無效。 原因：氯丙嗪阻斷 DA 受體。,【藥理作用與臨床應用】,預防：同時服用安托卡朋（COMT抑制藥）,▽ 偽遞質學說： 肝昏

9、迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經細胞內經β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（偽遞質），妨礙神經系統(tǒng)的正常功能。,2．治療肝昏迷,治療作用：左旋多巴在體內（特別在腦內）轉變成去甲腎上腺素，恢復正常的神經活動，從而使肝昏迷患者意識蘇醒。 效果：能使肝昏迷患者的意識從昏迷轉變?yōu)榍澹荒芨纳聘喂δ?，故不能根治?2．治療肝昏迷,大多是由于左旋多巴在體內生成DA所致。1、早期反應⑴ 胃腸道反應 厭食、惡心、嘔吐、腹部

10、不適。 原因：DA直接刺激胃腸道和興奮延腦嘔吐中樞的D2受體。 防治和處理： ①　D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。 　 ②　AADC抑制藥卡比多巴可預防。,【不良反應】,⑵ 心血管反應 體位性低血壓反應，表現頭暈，偶見暈厥。原因：① DA作用于交感神經末梢反饋性抑制NE釋放。② DA作用于血管壁的DA受體，舒張血管。 心律失常，少數患者。 原因： DA興奮心臟β1受體所。 有效

11、藥： β受體阻斷藥。,2、長期反應（1）運動過多癥：面部肌群、手足、軀體不自主異常運動。服用2年以上者，發(fā)生率：90％。 原因：服用大量L－DOPA后， DA 受體過度興奮。 治療：DA 受體拮抗藥左旋千金藤啶堿可減輕不自主運動。,【不良反應】,【不良反應】,（2）癥狀波動：服用3－5年后，40－80％出現癥狀波動：“開關現象。 原因：與PD的發(fā)展導致DA 的貯存能力下

12、降有關。 治療： L－DOPA/氨基酸脫羧酶抑制藥緩釋劑等。,即病人突然多動不安（開），而后又出現肌強直運動不能（關），兩種現象可交替出現，嚴重妨礙患者的日?；顒?。,【不良反應】,（3）精神癥狀 ：10－15％出現精神錯亂，表現：失眠、焦慮、惡夢、狂躁、夢幻、幻覺、幻視或抑郁癥。 原因：與DA過度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關。 治療：非經典安定劑氯氮平。,26,20

13、24/2/27,氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥 卡比多巴、芐絲肼單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑 司來吉蘭兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT)抑制藥 硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋,（二）左旋多巴的增效藥,卡比多巴 、芐絲肼,氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥,——幫你賺錢,外周氨基酸脫羧酶抑制劑，不能進入中樞，可抑制外周的左旋多巴轉化為多巴胺，使進入中樞神經系統(tǒng)的左旋多巴增加,卡比多巴 、芐絲肼,與左旋多巴合用意義：

14、 1.提高腦內多巴胺的濃度； 2.減少左旋多巴的用量，減少75%； 3.增強L-多巴的治療作用； 4.減輕外周不良反應。,氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥,心寧美（ 信尼麥） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）美多巴 左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）,【復方制劑】,30,2024/2/27,司來吉蘭——為你省錢是抗氧化劑，阻滯D

15、A過多氧化應激過程中·OH自由基的形成，保護DA神經元，延緩PD病情發(fā)展。尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開-關”現象消失。,單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）,(三) 促多巴胺釋放藥,金剛烷胺 (amantadine),作用機制： ① 促進 L－DOPA進入腦循環(huán) ② 促使多巴胺能神經元釋放多巴胺 ③ 抑制多巴胺的再攝取 ④

16、 直接激動多巴胺受體,特點：① 作用強度弱于左旋多巴，強于中樞抗膽減藥。② 起效快、維持時間短，用藥數天即可獲最大療效。③ 與左旋多巴合用可增強療效，降低不良反應,(三) 促多巴胺釋放藥,金剛烷胺,1、PD：直接激動黑質-紋狀體的D2受體，與L-多巴合用減少后者用量，減少癥狀波動。,(四) 多巴胺受體激動藥,【藥理作用及應用】,溴隱亭 為半合成的麥角生物堿,2、治療泌乳閉經綜合征：激動垂體D2受體，抑制催乳素分泌 3、治療肢端

17、肥大癥：激動垂體D2受體， 抑制生長激素分泌,(四) 多巴胺受體激動藥,【藥理作用及應用】,溴隱亭 為半合成的麥角生物堿,二、抗膽堿藥（中樞性抗膽堿藥）,苯海索 ——曾經輝煌過，現已退居二線【藥理作用】 拮抗中樞黑質-紋狀體通路的Ach作用。,【特點】 ① 作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺； ② 對震顫療效較好，對僵直及運動遲緩較差； ③ 對抗精神病藥所致的帕金

18、森氏綜合征有效； ④ 用于早期、輕癥患者效果好； ⑤ 不良反應比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、 尿渚留等。,二、抗膽堿藥（中樞性抗膽堿藥）,帕金森病藥物治療臨床評價,① 帕金森病病因及發(fā)病機制的研究正在發(fā)展，目前尚無預防或根治此病的公認辦法，上述各種治療思路各有依據，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時間內獲得一定程度的好轉，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。,② 長期應用左旋多巴類藥，特別在劑量過大時，

19、腦內DA升高，在MAO—B催化下，產生自由基，是增加或加重神經元變性，導致本品久用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來神經科臨床醫(yī)師中有人主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應用左旋多巴的時間，在應用中應注意掌握劑量、療效與不良反應之間的關系，達到一定程度的療效即可，不宜追求所謂“最大療效”，更嚴防超量。,帕金森病藥物治療臨床評價,③ 抗氧化治療雖然提出了保護神經細胞，延緩疾病進展的目的，但經驗尚待總結確認。醫(yī)生必須根據病人病情

20、選擇藥物，并隨時調整。,1. 試述左旋多巴的體內過程及治療帕金森病時藥 物 聯(lián)合應用的藥理學基礎。,思 考 題,2.試分析L-多巴治療震顫麻痹的利與弊 。,3. 試分析抗震顫麻痹藥合用的效果及注意事項: ⑴ L-多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑合用 ⑵ L-多巴與溴隱停合用 ⑶ L-多巴與MAO-B合用 ⑷L-多巴與中樞性抗Ach藥合用,1．左旋多巴屬于（   ） A．抗膽堿藥

21、      B．多巴胺受體激動藥       C．促多巴胺釋放藥  D．多巴胺前體藥物       E．膽堿酯酶抑制藥2.左旋多巴治療帕金森病的機制是（   ）  A．激動中樞膽堿受體  &

22、#160;   B.補充紋狀體中DA的不足    C．減少NE的再攝取  D．抑制腦內DA的降解     E．阻斷DA受體,D,B,3.下列哪項不是左旋多巴治療帕金森病的特點 A．長期用藥療效下降 B．可用于各種類型PD人   C．卡比多巴可增強其療效  D．對肌肉僵直

23、療效差    E．對震顫療效差4.左旋多巴治療帕金森病初期最常見的不良反應是（）  A．過敏反應  B．胃腸道反應  C．直立性低血壓 D．運動障礙  E．精神障礙,D,B,5.用左旋多巴治療帕金森病時，應與下列何藥合用  A．維生素B6     B

24、．多巴     C．氯丙嗪    D．卡比多巴   E．多巴胺6.卡比多巴與左旋多巴合用的理由是（   ）  A．使進入中樞神經系統(tǒng)的左旋多巴增加     B．減慢左旋多巴由腎臟排泄  C．直接激動多巴胺受體   

25、0;            D．抑制多巴胺的再攝取 E．加速左旋多巴吸收,D,A,7.卡比多巴的作用機制是（   ）  A．激動中樞DA受體    B．抑制外周多巴脫羧酶活性  C．阻斷中樞M受體