藥理學(xué)——降壓藥

1、1,第25章抗高血壓藥antihypertensive drugs,2,概述,【hypertension】 高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：世界衛(wèi)生組織建議：成人血壓超過140/90 mmHg（18.7/12.0kPa）按病因分類：原發(fā)性高血壓 繼發(fā)性高血壓,3,4,5,6,新定義：,高血壓是一個(gè)由許多病因引起的處于不斷

2、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的心血管綜合征,可導(dǎo)致心臟和血管功能與結(jié)構(gòu)的改變。,美國高血壓學(xué)會(huì)(ASH)2005年,7,高血壓的治療,合理飲食 減肥 體育鍛煉 降壓藥,8,9,抗高血壓藥的分類,1. 利尿藥：噻嗪類2. 交感神經(jīng)抑制藥（1）中樞性降壓藥：可樂定、α-甲基多巴（2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明、咪噻芬（3）交感神經(jīng)末梢阻滯藥：利舍平、胍乙啶（4）腎上腺素受體阻斷藥α受體阻斷藥：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪β受體阻斷藥：普萘洛爾、美

3、托洛爾α、β受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛,10,3. 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、雷 米普利血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：洛沙坦、 纈沙坦4. 鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平5. 血管擴(kuò)張藥：肼屈嗪、硝普鈉,11,α受體阻斷藥鈣拮抗藥血管擴(kuò)張藥RAS抑制藥鉀通道開放藥,減少交感神經(jīng)放電活動(dòng)（減少心排出量、降低外周阻力）,減慢心率和減弱收縮力（減少心排出量）,舒張血管平滑肌

4、（降低外周阻力）,降低血容量（減少心排出量）,12,抗高血壓藥物的治療目標(biāo),對高血壓患者來說，控制血壓并不是唯一目標(biāo)，更重要的是要降低高血壓患者心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量，延長壽命。,13,第二節(jié) 常用抗高血壓藥,一、利 尿 藥,降壓特點(diǎn)：作用溫和、持久，長期用無耐受，可降低心、腦并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。,14,降壓機(jī)制:,初期（2-3 w）：排鈉利尿，血容量↓，心輸出量↓，Bp↓。長期：血管平滑肌細(xì)

5、胞內(nèi)Na+含量減少， 通過Na+-Ca2+，細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]↓血管平滑肌對NA等縮血管物質(zhì)敏感性降低誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等。,15,臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià),噻嗪類是基礎(chǔ)降壓藥 輕度高血壓：氫氯噻嗪12.5～25mg/d 中、重度高血壓：合用其他降壓藥呋塞米作用快、強(qiáng)。iv 2～5min, po 30min生效,用于治療高血壓急癥及伴腎功不良的高血壓。長期大量應(yīng)用可致電解質(zhì)及代謝紊亂等不良反

6、應(yīng)。,16,吲達(dá)帕胺（indapamide） 作用： （1）利尿 （2）降壓：擴(kuò)小動(dòng)脈；阻滯Ca2+內(nèi)流；促血 管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF。 （3）抗心肌肥厚 用于輕、中度高血壓。不影響血脂，適用于高 脂血癥者。,17,二、鈣拮抗藥,機(jī)制：鈣拮抗藥選擇性阻滯細(xì)胞膜上鈣通道，干 擾鈣內(nèi)流；也可作用于肌漿網(wǎng)上的鈣通道，使鈣 貯存減少，使心肌或血管平滑肌鈣離子濃度降低， 興奮性

7、減弱，導(dǎo)致心肌收縮力降低、血管擴(kuò)張。 分類 二氫吡啶類：硝苯地平、尼群地平、尼卡地平 非二氫吡啶類：維拉帕米,18,藥 物,硝苯地平（nifedipine）,藥理作用與機(jī)制,作用于血管平滑肌細(xì)胞的L型鈣通道，使外周血管擴(kuò)張，血壓下降。反射性加快心率和增加心輸出量，提高腎素活性。,19,臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià),用于高血壓病，對重癥、惡性高血壓或高血壓腦病也有效。尤適用于伴心絞痛、糖尿病、支氣管哮喘、高脂血

8、癥的患者。 降壓特點(diǎn)：降壓確切，并可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚；對正常血壓無影響；外周阻力愈高降壓愈明顯。,20,尼群地平，nitrendipine 特點(diǎn)： 作用溫和、持久 擴(kuò)血管作用較Nif強(qiáng)，擴(kuò)張冠脈更明顯。 不良反應(yīng)有頭痛、眩暈、水腫、乏力等。,21,氨氯地平（amlodipine,絡(luò)活喜）新一代二氫吡啶類藥，是一種緩釋劑，半衰期為35～40小時(shí)，1次/日，生物利用度63％，有吸收慢、持續(xù)作

9、用時(shí)間長的特點(diǎn)。對血管組織更具有選擇性，幾乎無負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用，且不影響心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)。其血管擴(kuò)張作用是逐漸產(chǎn)生的，故不易出現(xiàn)急性低血壓。,22,三、β受體阻斷藥,特點(diǎn)：生效緩慢、降壓平穩(wěn)用量個(gè)體差異大長期用藥可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚不致水鈉潴留，無耐受性無內(nèi)在擬交感活性者可↑TG，↓HDL-C,23,藥理作用與機(jī)制,1. 抗高血壓作用： 降壓作用強(qiáng)于噻嗪類利尿藥。2. 降壓作用機(jī)制：（1）中樞性β1受體阻斷作用 降

10、低交感神經(jīng)活性（2）阻斷突觸前膜β2受體（3）抑制腎素釋放（4）阻斷心臟β1受體 降低心輸出量（5）促進(jìn)前列環(huán)素合成,減少NA釋放,24,臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià),1. 可單獨(dú)使用作為降血壓的首選藥。2. 對年輕高血壓患者、心輸出量及腎素活性偏高 者療效較好。3. 對心肌梗死、高血壓伴心絞痛患者療效尤佳。4. 應(yīng)根據(jù)β受體阻斷藥的藥效及藥代動(dòng)力學(xué)特性 及患者的具體情況選用何種β受體阻斷藥,25,不良反應(yīng)和

11、防治,1. 一般副作用：眩暈、疲倦、嗜睡、胃腸紊亂。2. 心臟抑制作用：嚴(yán)重心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、 誘發(fā)急性心衰或支氣管哮喘、四肢冷厥及雷諾現(xiàn) 象?？捎卯惐I上腺素或阿托品拮抗。3. 脂質(zhì)代謝紊亂：長期、大劑量使用時(shí)出現(xiàn)。,26,藥 物,根據(jù)其對β受體選擇性不同分為以下三類,1. β1、β2受體阻斷藥普萘洛爾（propranolol，心得安） 對β1、β2受體無選擇性，也無內(nèi)在擬交感活性 口服吸收好，

12、首過效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度不高（40 ％-70％在肝臟破壞），t1/2為6h。,27,2. β1受體阻斷藥：阿替洛爾（atenolol） 對β1受體具有較高的選擇性阻斷作用，無內(nèi) 在擬交感活性。阻斷β受體作用強(qiáng)度為普奈 洛爾的0.5-1倍。 對β1受體有選擇性阻斷，對β2受體作用較 弱，但對哮喘病人仍需慎用。,28,3. α、β受體阻斷藥拉貝洛爾(labetalol)，卡維地洛(carvedilol)

13、 阻斷β1、β2和α1受體，降低心排出量， 擴(kuò)張外周血管，降低血壓。 拉貝洛爾靜脈用于高血壓急癥，如妊高征。 卡維地洛降壓持久，維持24ｈ；不影響血脂和 血糖代謝，不減少腎血流量。用于伴腎功不全、 糖尿病者。,29,四、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,ACEI是近十年來廣泛地應(yīng)用于臨床的一類新型、安全、有效的降壓藥。1993年世界衛(wèi)生組織正式將其列為一線降壓藥物。因?yàn)锳CEI降壓程度可與β受體阻滯劑相比

14、，接近利尿劑的降壓能力；較β受體阻滯劑和利尿劑更能提高患者生存質(zhì)量。,30,降壓優(yōu)點(diǎn)：,降壓穩(wěn)定、可靠（↓15%-25%），不反射性加快心率。保護(hù)心臟，防止和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)。保護(hù)腦，減輕缺血性腦損傷。保護(hù)腎臟，減輕腎小球損傷。不影響電解質(zhì)和脂質(zhì)代謝，可提高機(jī)體對胰島素的敏感性。提高生活質(zhì)量，降低死亡率。,31,藥 物,藥理作用與機(jī)制,卡托普利（captopril、開搏通）,ACEI可通過抑制整體AngⅡ形成，對血管、腎發(fā)

15、揮直接作用；并進(jìn)一步影響交感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮的分泌而發(fā)生間接作用。ACEI也抑制局部RAAS，使局部生成的AngⅡ減少。減少緩激肽的降解 。,32,藥動(dòng)學(xué)與影響因素,口服易吸收，空腹服用生物利用度為70%，飯后服用生物利用度減少至30%-40%。半衰期4h。,臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià),對絕大多數(shù)輕、中度高血壓有效，特別對正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳。,33,依那普利（enalapril）,藥理作用與機(jī)制,第二代不含巰基的強(qiáng)效血管緊張

16、素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，是前體藥，活性代謝產(chǎn)物依那普利拉發(fā)揮抑制ACE作用，比卡托普利強(qiáng)10倍，降壓作用慢而持久。,34,藥動(dòng)學(xué)與影響因素,口服吸收迅速，生物利用度約60％，不受進(jìn)食影響,適用于各期高血壓病、腎性高血壓、惡性高血壓及充血性心衰。療效與卡托普利相似，但降壓作用強(qiáng)而持久。,臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià),35,因不含巰基，無典型的青霉胺樣反應(yīng)（皮疹，嗜酸性粒細(xì)胞增多等），故副作用小于卡托普利。以咳嗽、頭痛、頭暈較常見，其他尚有低血壓、惡心、腹瀉、

17、肌肉痙攣、血管神經(jīng)性水腫等。偶可引起血紅蛋白減少和轉(zhuǎn)氨酶升高。,不良反應(yīng)和防治,36,五、AT1受體阻斷藥,氯沙坦（losartan、科素亞）,臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià),1. 進(jìn)食不影響其生物利用度。2. 可產(chǎn)生ACEI抑制AngⅡ所致的副作用，其作 用和AngⅡ作用的降低呈非相關(guān)依賴性，本 品不引起干咳，引發(fā)血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生 率較低。3. 長期用藥的安全性有待進(jìn)一步觀察。,37,第三節(jié) 其他抗高血壓藥,一、中樞性降壓藥

18、,38,可樂定（clonidine）,特點(diǎn)：降壓作用中等偏強(qiáng)，并有鎮(zhèn)靜及抑制胃腸運(yùn)動(dòng)和分泌作用，伴潰瘍病者可用。降壓機(jī)理：激動(dòng)中樞α2受體，外周交感活性↓。激動(dòng)延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)的Ⅰ1 咪唑啉受體，↓外周交感神經(jīng)張力。激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2受體，↓NA釋放。臨床應(yīng)用：中度高血壓；戒毒；預(yù)防偏頭痛發(fā)作,39,莫索尼定（moxonidine） 第二代中樞性降壓藥。對咪唑啉Ⅰ1受體的 選擇性高。不良反

19、應(yīng)少。 治療輕、中度高血壓，每日用藥一次。,40,二、血管平滑肌舒張藥,直接作用于小動(dòng)脈，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，產(chǎn)生降壓作用，用于治療重度高血壓。降壓時(shí)反射性引起交感神經(jīng)興奮、水鈉潴留、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，使降壓效果減弱，并可能誘發(fā)心絞痛，因此一般不宜單用，常與利尿藥和β受體阻斷藥等合用，以提高療效、減少不良反應(yīng)。,41,硝普鈉sodium nitroprusside,【作用特點(diǎn)】起效快，維持時(shí)

20、間短；PO不吸收，需 靜脈給藥【降壓機(jī)制】為亞硝基鐵氰化鈉，與血管內(nèi)皮細(xì)胞或紅細(xì) 胞接觸時(shí) → 釋出NO → 激活血管平滑肌細(xì)胞 鳥苷酸環(huán)化酶 → cGMP↑→ 血管擴(kuò)張→ 血壓↓?！九R床應(yīng)用】高血壓危象；急慢性心功能不全。【不良反應(yīng)】 惡心，嘔吐，心悸，不安，出汗等一過度降壓所 致，停藥消失；硫氰化物蓄積中毒；

21、 遇光易破壞：滴注藥液應(yīng)新鮮配制和避光。,42,其它降血壓藥,神經(jīng)節(jié)阻斷藥---美加明藥理學(xué)作用阻斷交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)，動(dòng)脈和靜脈血管舒張，降低外周阻力，減少回心血量和心排出量，產(chǎn)生顯著降壓作用降壓作用強(qiáng)大迅速藥理學(xué)作用機(jī)制選擇性的與神經(jīng)細(xì)胞的N1膽堿受體結(jié)合，妨礙乙酰膽堿與受體結(jié)合節(jié)前纖維釋放的乙酰膽堿不能引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的除極化反應(yīng)，從而阻斷了神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞臨床應(yīng)用作用廣泛，副作用多

22、，僅在高血壓急癥，或麻醉中發(fā)揮控制性降壓作用時(shí)使用,43,腎上腺素受體阻斷藥---α受體阻斷藥作用特點(diǎn)具有α1受體拮抗作用而不影響α2受體降低動(dòng)脈壓力，增加靜脈血容量，不易引起反射性心率增加或血漿腎素活性增加長期使用后擴(kuò)血管作用仍存在，但腎素活性可恢復(fù)正常優(yōu)點(diǎn) 對代謝沒有明顯的不良影響，可降低血糖、三酰甘油、總膽固醇及低密度膽固醇含量，使高密度膽固醇含量增高,44,α1受體阻斷藥哌唑嗪（prazosin）藥理學(xué)作用α

23、1受體阻斷，小動(dòng)脈、小靜脈擴(kuò)張，血壓下降不影響突觸前膜α2受體，NA釋放的負(fù)反饋?zhàn)饔靡廊淮嬖冢虼艘话悴辉黾有穆屎湍I素活性降壓時(shí)對腎血流量影響不大長期應(yīng)用可改善脂類代謝，使TG、LDL、VLDL均降低，HDL升高,45,哌唑嗪（prazosin）臨床應(yīng)用 各型高血壓及伴發(fā)腎功能不良者不良反應(yīng) 一般較輕、較少首劑效應(yīng)（first dose phenomenon） 首次給藥出現(xiàn)嚴(yán)重的體位性低血壓、眩暈、出汗、心悸，甚至?xí)炟省?/p>

24、意識(shí)消失，尤其在首劑大于1mg時(shí)出現(xiàn)避免方法 首劑減半、睡前服用。,46,去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥,利血平藥理學(xué)作用機(jī)制影響兒茶酚胺的儲(chǔ)存和釋放產(chǎn)生降壓作用 與囊泡膜上的胺泵結(jié)合，抑制胺類轉(zhuǎn)運(yùn)，使去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢內(nèi)遞質(zhì)耗竭阻止囊泡對遞質(zhì)的再攝取，使遞質(zhì)被胞漿內(nèi)的單胺氧化酶（MAO）所破壞阻止多巴胺進(jìn)入囊泡，使NA合成障礙損害囊泡膜藥理學(xué)作用降壓作用作用緩慢、溫和而持久臨床應(yīng)用不良反應(yīng)多，目前已不單獨(dú)應(yīng)用,

25、47,48,利血平（含利血平的復(fù)方制劑） 復(fù)方降壓平（北京降壓0號(hào)）： 雙肼屈嗪、利血平、氫氯噻嗪、 氨苯喋啶、氯氮卓 復(fù)方利血平片： 利血平、雙肼屈嗪、氫氯噻嗪、氯化鉀,49,胍乙啶藥理學(xué)作用機(jī)制穩(wěn)定去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢膨體膜，阻止遞質(zhì)釋放抑制胺泵功能，阻止遞質(zhì)再攝取，導(dǎo)致遞質(zhì)耗竭藥理學(xué)作用降壓作用強(qiáng)大而持久，降低外周阻力，同時(shí)伴有重要臟器供血不足及水鈉潴留作為假遞質(zhì)儲(chǔ)存在囊泡中,50,鉀

26、通道開放藥,諾地爾（minoxidil）藥理學(xué)作用及臨床應(yīng)用降壓作用強(qiáng)大、持久鉀通道開放 → 鉀離子外流↑ → 細(xì)胞膜超極化 → 使電壓依賴性鈣通道難以開放 → 鈣內(nèi)流↓ → 平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣↓ → 平滑肌松弛 → 血壓↓用于難治性嚴(yán)重的高血壓。與利尿藥和β-受體阻斷藥合用可避免水鈉潴留和交感神經(jīng)反射性興奮,51,前列環(huán)素合成促進(jìn)藥：沙克太寧腎素抑制藥：雷米克林、依那克林、阿利克林5-HT受體阻斷藥：酮色林內(nèi)皮素受體阻斷藥：

27、波生坦,其他,52,高血壓藥物治療的新概念,有效治療、終生治療保護(hù)靶器官平穩(wěn)降壓聯(lián)合用藥,,ACEI + 鈣拮抗劑 ——逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，減少心血管事件、改善腎功能等作用優(yōu)于單一用藥。,53,用藥因人而異。每個(gè)病人選擇藥物應(yīng)根據(jù)各人血壓水平高低，病人有無心血管危險(xiǎn)因素，有無靶器官損害，有無臨床心血管病、腎臟病、糖尿病等合并癥，來選擇藥物伴合并癥：心悸或情緒激動(dòng)：利舍平心衰：利尿藥，卡托普利，哌唑嗪心絞痛：硝苯地平、