前列腺癌新研究概述

1、天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科,前列腺癌,前列腺及其周圍組織結構的解剖圖,前列腺癌—定義 病因病理 臨床表現 實驗室及其他檢查 診斷與鑒別診斷 治療 預防與調護,前列腺癌的定義,前列腺癌是男性生殖系腫瘤中的重要疾病，在美國前列腺癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第一位，死亡率居第二位，僅

2、次于肺癌。我國前列腺癌患者的發(fā)病率雖遠低于西方國家，但近年來呈顯著增長趨勢,是老年男性常見的惡性腫瘤美國和歐洲男性惡性腫瘤的第二位我國抽樣調查顯示發(fā)病率明顯上升,前列腺癌的流行病學,美國2010年前列腺癌新發(fā)病例為217730例，占所有腫瘤的28%；有32050人死于前列腺癌，占所有因腫瘤死亡者的11%我國前列腺癌的發(fā)病率遠低于西方國家，但由于生活方式西化、人口老齡化及前列腺特異抗原篩查的普及，近10年來發(fā)病率呈直線上升的態(tài)勢

3、。20世紀末，前列腺癌的發(fā)病率及死亡率顯著上升，已成為影響中國男性健康的重要疾病之一,,,世界發(fā)病數和死亡數,發(fā)達國家發(fā)病數和死亡數,,,我國部分主要城市前列腺癌發(fā)病率變化,全國腫瘤防治研究辦公室/全國腫瘤登記中心《中國腫瘤登記年報2009》：軍事醫(yī)學科學出版社，2010.6,前列腺癌—定義 病因病理 臨床表現 實驗室及其他檢查 診斷

4、與鑒別診斷 治療 預防與調護,從較為公認的致病因素管窺時代病特征性激素：雄激素與雌激素平衡紊亂，特別是雄激素變化感染：前列腺淋病、病毒及衣原體感染飲食：高脂肪飲食，過量飲用咖啡和酒職業(yè)因素：過多接觸鎘年齡：隨年齡增加，發(fā)病率增加,現代醫(yī)學研究：性生活強度以及激素水平可能和前列腺癌發(fā)病呈正相關，性行為及婚姻狀況對前列腺癌的發(fā)病起重要作用性行為：常常是體內性激素代謝狀況的直接或

5、間接反映。有調查研究顯示性行為的諸多因素均與前列腺癌有強大關聯性。首次遺精年齡越小，青春期性欲過度旺盛，性生活年齡越小，失去性生活年齡越大，性生活不規(guī)律及手淫過于頻繁，則前列腺癌的發(fā)病危險性越高婚姻狀態(tài)：再婚者危險性最高，呈劑量反應關系。婚姻狀況變化使前列腺癌的發(fā)病危險性增加，可能與體內性激素水平不穩(wěn)定、性生活不規(guī)律、心理應激及情緒狀態(tài)變化而導致體內的雄性激素(如睪酮)水平較高有關國內流行病學研究：體內雄激素水平高者，較低者患前列腺

6、癌的危險性增加，喪偶及婚姻變化亦可致孤獨與精神創(chuàng)傷，兩種心理狀態(tài)均可能是前列腺癌發(fā)病的危險因素青春期切除睪丸不發(fā)生前列腺癌,中醫(yī)認識,病變臟腑：脾、腎與膀胱主要病因：縱欲過度、感染疫毒、 年老體衰、過食肥甘燥烈之品主要病機：腎精虛衰、天癸枯竭，損及元陽，導致腎陰陽兩虛，加之濕熱下注，瘀血內停，形成腫瘤,前列腺癌－病理類型,,前列腺癌—定義 病因病理 臨床

7、表現 實驗室及其他檢查 診斷與鑒別診斷 治療 預防與調護,前列腺癌－臨床表現,壓迫癥狀,,轉移癥狀,,早期無明顯癥狀，后期出現相應癥狀（壓迫和腫瘤轉移癥狀）,壓迫尿道可引起進行性排尿困難，梗阻加重可引起雙腎積水尿毒癥 壓迫直腸引起大便困難或腸梗阻 壓迫輸精管引起射精缺乏 壓迫神經引起會陰疼痛并向坐骨神經放射,前列腺癌常發(fā)生在周圍

8、帶，血尿癥狀出現晚不常見 盆腔LN轉移可引起雙下肢水腫 易發(fā)生骨轉移，發(fā)生在骨盆或四肢 肺轉移可出現咳嗽、胸悶,前列腺癌—定義 病因病理 臨床表現 實驗室及其他檢查 診斷與鑒別診斷 治療 預防與調護,,前列腺癌診斷方法,直腸指檢（DRE） 前列腺特異性抗原檢查（PSA）

9、經直腸超聲檢查（TRUS） 前列腺穿刺活檢（Prostate Biopsy） 前列腺癌的其他影像學檢查（CT、 MRI、 X-ray、Bone Scan）,前列腺癌診斷指南,,PSA和DRE（臨床）篩查 年齡＞50歲（有PC家族史45歲）有排尿癥狀者* PSA檢查后行DRE檢查，避免影響PSA值PSA檢查 DRE或影像學異常、有骨痛、骨折等臨床征象 時機: 前列腺按摩后一周 直

10、腸指檢、膀胱鏡檢查、導尿等操作48小時后 射精24小時后 前列腺穿刺一個月后進行 PSA檢測時應無急性前列腺炎、尿滁留等疾病,* AUA, ASCO, 臺灣指南： 年齡＞50歲，有PC家族史45歲每年例行PSA檢查,前列腺癌診斷指南,前列腺癌診斷指南,PSA正常值：tPSA＜4ng/mlPSA＞ 4ng/ml：建議復查,如 tPSA 4~10 ng/ml，參考以下指標

11、fPSA/tPSA PSAD（PSA Density） PSAV（PSA Velocity）,fPSA: fPSA/tPSA＞0.16為正常值* fPSA/tPSA＜0.1，發(fā)生前列腺癌的可能性56% fPSA/tPSA＞0.25，發(fā)生前列腺癌的可能性8% PSAD正常值＜0.15 PSAD = tPSA/PV (Prostate volume) (前列腺體積經直腸超聲測定計算所得) PSAV

12、正常值＜0.75 ng/ml PSAV = [(PSA2-PSA1) + (PSA3- PSA2)]/2 (兩年內至少檢測三次PSA),*中華泌尿外科雜志, 2002, 23:26-8 中華泌尿外科雜志, 2002, 23:354-7,前列腺癌診斷指南,符合中國人?,適合所有病人?,tPSA 與 PSAV 關系,對PC診斷前有完整的系列PSA檢查1222例進行了分析,PSA (ng/ml) 10

13、PSAV＞2ng/ml/年 0.8% 13.9% 29.9% 52.3% 63.3%,結論PSAV根據總PSA的不同而不同第一次tPSA值越高，PSAV越高,THE ASSOCIATION BETWEEN TOTAL PSA AND PSA VELOCITY,,,前列腺癌診斷指南,經直腸超聲檢查（TRUS） 年齡＞50歲(有PC家族史45歲) 有排尿癥狀,其他影像學檢查（MRI，CT） MRI和CT不作常

14、規(guī)檢查，多用于臨床分期 為避免影響分期，應在穿刺前行MRI檢查* MRI波譜在前列腺癌診斷中有一定價值 MRI波譜學（MR Spectroscopy, MRS） 前列腺癌和非癌組織中枸椽酸鹽、膽堿和肌酐的代謝 膽堿+肌酐 / 枸椽酸鹽＞0.86 癌的可能性大,*中華泌尿外科雜志2004，2:106-7 實用放射學雜志,2000,16:579-82,MRI波譜學（MRS）,前列腺癌的核素檢查和X線檢查

15、前列腺癌病理診斷后檢查，輔助臨床分期： BS: 一旦前列腺癌診斷，建議進行全身骨顯像檢查 特別是在PSA＞20，GS評分＞7 X-ray等 可疑骨轉移或其他臟器轉移可行相應檢查,前列腺癌診斷指南,前列腺癌診斷指南,前列腺穿刺指征: 直腸指檢發(fā)現結節(jié)，任何PSA值 B超發(fā)現低回聲結節(jié)或/和MRI發(fā)現異常信號，任何PSA PSA＞10ng/ml，任何f/t PSA和PSAD值 PSA 4~1

16、0ng/ml，f/t PSA或PSAD值異常注: PSA4~10ng/ml 如f/t PSA、PSAD、影像學正常，應嚴密隨訪,前列腺穿刺穿刺時機 前列腺穿刺活檢應在MRI之后前列腺穿刺方法 直腸超聲引導下進行 前列腺系統(tǒng)穿刺 陽性率: 10針以上優(yōu)于10針以下，并發(fā)癥發(fā)生率相似*,前列腺癌診斷指南—前列腺穿刺活檢,*J Urol. 2004 Mar;171(3):1089-92. BJU Int.

17、 2003 Sep; 92(4):385-8.,前列腺癌診斷指南—前列腺穿刺活檢,重復穿刺的指征 非典型性增生或高級別PIN PSA＞10ng/ml，任何f/t PSA或PSAD PSA 4~10ng/ml，f/t PSA和/或PSAD值異常 PSA 4~10ng/ml，DRE和/或影象學異常 PSA 4~10ng/ml，f/tPSA、PSAD？、DRE、影象學均正常 每3月復查PSA，PSA連續(xù)2次＞10ng/ml PS

18、AV＞0.75/ml/年應再穿刺 ?,重復穿刺的時機： 間隔1~3月,前列腺癌診斷指南—前列腺穿刺活檢,重復穿刺的次數： 有重復穿刺指征的建議2次以上穿刺 2次穿刺陰性，有嚴重排尿癥狀 可行經尿道前列腺切除，送病理檢查 如發(fā)現癌應給予適當治療,前列腺癌—定義 病因病理 臨床表現 實驗室及其他檢查 診斷與鑒別診斷

19、 治療 預防與調護,,診斷要點,,直腸指診,是診斷和篩選前列腺癌的主要方法，80％可診斷,前列腺特異性抗原，并非前列腺癌特有，在炎癥和增生也可升高，正常值﹤4ng/ml,經直腸超聲檢查，在其引導進行穿刺活檢是主要診斷方法。是檢出早期前列腺癌的首選,,血清PSA,,TRUS,,CT、MRI、PET/CT,早期前列腺癌應選擇MRI,,病理診斷,前列腺系統(tǒng)穿刺活檢是診斷癌的最可靠檢查,,

20、全身骨顯像,骨骼是最好發(fā)生轉移部位，以成骨型多見,前列腺癌的診斷,,,前列腺癌的中醫(yī)診斷,望診：望神色形態(tài)（消瘦、貧血貌等）、望舌（舌紅或紫暗，或舌淡紅有瘀斑）聞診：晚期患者伴有肺轉移者可出現咳嗽、氣喘等肺部癥狀問診：尿頻、尿急、尿失禁、尿流緩慢、排尿困難等切診：切脈（滑數、細澀或沉細等）、直腸指診（早期診斷和分期）,TNM分期（AJCC 2002） Jewett分期,前列腺癌的臨床分期,Whitmore-Jewett,

21、TNM 1997,TURP組織中發(fā)現有癌，癌體積≤5％,TURP組織中發(fā)現有癌，癌體積＞5％,穿刺活檢證實腫瘤（PSA↑）,,A1,A2,T1a,T1b,T1c,無法觸及的前列腺癌（A/T1）,無,臨床局限的前列腺癌（B/T2）,T2a,T2b,B1,B2,B3,腫瘤侵犯前列腺1葉,腫瘤侵犯前列腺2葉,Whitmore-Jewett,TNM 1997,,腫瘤侵犯到前列腺包膜外（單側或雙側）,腫瘤侵犯精囊,腫瘤侵犯除精囊外其他相鄰組織結構

22、（膀胱、直腸、盆底）,C1,C2,T3a,T3a,T3b,T4,局部進展的前列腺癌（C/T3、T4）,Whitmore-Jewett,TNM 1997,,Nx = 無法估測淋巴結轉移N0 = 無淋巴結轉移N1-N3 = 局部淋巴結轉移 N1 = 一個淋巴結轉移，淋巴結直徑5cm,Mx = 不能估測是否有遠處轉移M0 = 無遠處轉移M1 = 有遠處轉移 a = 遠處淋巴結轉移，無局部淋巴結轉移 b = 骨骼轉移

23、 c = 其他部位轉移,轉移的前列腺癌（D/N+、M+）,D1,D2,D3: 激素非依賴PCa,Whitmore-Jewett,,M+,N+,,,A期：臨床不能檢出，前列腺手術偶然發(fā)現,,B期：腫瘤局限于前列腺內,,,C期：腫瘤穿破包膜，侵及前列腺周圍結構，精囊受侵,D期：遠處轉移性病變,多采用Jewett分期法，TNM 繁瑣未廣泛采用,前列腺癌的臨床分期,前列腺癌的分型,1、激素依賴型（90%）2、非激素依賴性型（10%）

24、激素依賴型發(fā)生和發(fā)展與雄激素密切相關激素依賴型CaP后期可轉化為非激素依賴性,前列腺癌的鑒別診斷,前列腺結節(jié)性增生：前列腺呈彌漫性增大，表面光滑，有結節(jié)感，PSA正常，結合B超檢查可相鑒別前列腺結核：病人年齡較輕，有生殖系統(tǒng)其他器官的結核性病變及泌尿系統(tǒng)結核癥狀，如尿頻、尿急、尿痛等。前列腺結核性結節(jié)為局部浸潤，質地較硬。結合血、尿液檢查、B超及活檢可相鑒別,前列腺癌的鑒別診斷,非特異性肉芽腫性前列腺炎：硬結發(fā)展較快，通過抗炎治療后

25、，硬結可變小，可結合穿刺活檢前列腺結石：前列腺質硬，指診可觸及結石，結合B超及X線檢查前列腺肉瘤：青年人發(fā)病率較高，兒童占1/3，病情發(fā)展迅速，病程短。直腸指診前列腺腫大，但質地柔韌、軟如囊性，多伴有肺、肝、骨等遠處轉移的臨床癥狀,前列腺癌—定義 病因病理 臨床表現 實驗室及其他檢查 診斷與鑒別診斷 治療

26、 預防與調護,局限性,T1-T2 N0M0,前列腺包膜內,遠處轉移,T3-T4 N0M0,T1-T4 N1M0,前列腺癌的治療原則,,根治性治療（以治愈為目的）,姑息治療（控制轉移,緩解排尿困難和癥狀）,晚 期,,,,,早期,,轉移性（晚期）,局部晚期,低危 中危 高危PSA（ng/mg） 4 - 10 10 - 20

27、 >20GS ≤6 7 ≥8 Stage ≤T2a T2b ≥T2c,,手術治療,,前列腺癌的治療,手術治療：包括根治性手術和姑息性手術等對晚期腫瘤患者為解除其膀胱頸部梗阻可行姑息性的經尿道電切除術，目的僅在于緩解梗阻癥狀，改善患者

28、生存質量，無治愈意義,內分泌治療,,前列腺癌的內分泌治療,（一）去勢治療 1、手術去勢睪丸切除術 多數患者病情可緩解1-2年。治療失敗往往因非雄激素依賴腫瘤細胞增殖，故遠期療效取決于腫瘤對雄激素依賴性,2、雌激素治療 心血管事件發(fā)生率高（3-5％心梗） 雌激素3mg，QD，對睪丸切除術后患者生存影響不大，但對骨轉移患者姑息治療作用比較肯定，單獨使用本品可使睪丸酮降至去勢水平,前列腺

29、癌的內分泌治療,3、促性腺激素類似物促進劑,前列腺癌的內分泌治療,（二）抗雄激素治療1、氟硝基丁酰胺（氟他胺、flutamide）2、比卡魯胺 （康士得，bicalutamide）,,(比卡魯胺)作用機制,LHRH,下丘腦,腦垂體,LH,ACTH,腎上腺,睪丸,血液循環(huán)中的睪酮,雄性激素,其他靶組織,DHT,‘康士得’(比卡魯胺),前列腺細胞,雄激素受體,負反饋調控,細胞核,DHT,X,LHRH: 促黃體生成素釋放激素LH:

30、促黃體生成激素ATCH:促腎上腺皮質激素DHT: 雙氫睪酮,前列腺癌的內分泌治療,（三）腎上腺酶合成抑制劑（氨魯米特AG）,前列腺癌的內分泌治療,（四）全雄阻斷治療,,治療前骨掃描 治療后骨掃描,近距離放射治療,前列腺癌永久粒子種植治療（放射性粒子的組織間種植），通過三維治療計劃系統(tǒng)的準確定位，將放射性粒子植入到前列腺內，提高前列腺的局部劑量，而減少直腸和膀胱的放射劑量。常用125碘，半衰期為60天前列腺近距

31、離照射治療是繼前列腺癌根治及外放療外的又一種有望根治局限性前列腺癌的方法在美國粒子植入已成為早期前列腺癌治療的標準治療手段,療效確切：Hanks等通過大量的臨床研究得出結論：根治性放療可取得與根治性手術相類似的治療效果操作相對簡單、定位準確：隨著經直腸超聲技術、經會陰模板指導系統(tǒng)、改進的圖像分析技術和新的放射性核素等的出現，保證了放射性粒子治療劑量相對均勻分布副反應少：局部照射劑量高，直腸和膀膚的放射劑量較少。對正常組織損傷較小，

32、治療后泌尿系統(tǒng)癥狀和導致的前列腺炎恢復也較快可用于高齡患者：對不能耐受前列腺根治手術的高齡患者尤為適用聯合其他療法：部分學者認為先行外放療再行近距離照射治療，可使前列腺癌的治愈率達到74%，并且在減少放療并發(fā)癥方面具有重要意義及時補種：四周復查,單純近距離治照射療治療（臨床分期為T1-T2a 期、Gleason評分為2-6、PSA<10ng/ml）近距離照射治療聯合外放療治療（臨床分期為T2b-T2c、Gleason 評分

33、8-10 或SA≥20ng/ml）近距離照射治療聯合內分泌治療（前列腺體積＞60ml、局限高危前列腺）,近距離照射治療的技術和標準,經直腸超聲確定前列腺體積 描繪前列腺輪廓和橫斷面來制定治療計劃 包括種植針的位置、粒子的數量和活度等 前列腺靶區(qū)處方劑量應包括前列 腺及其周邊3~8mm范圍，因此前 列腺靶區(qū)大約是實際前列腺 體積的1.75倍,化學治療,,前列腺癌內分泌治療失敗后可采用化療,化療療效不佳！,

34、前列腺癌單藥化療療效,前列腺聯合化療的療效,常用的聯合化療方案,1、EEM方案：Vp16 50Mg/（m2.d） po d1-21 EM 15Mg/（kg.d）po d1-21 4周為一周期，可連續(xù)進行直到疾病進展2、PEM 方案：EM 600mg/（m2.d）po d1-21 Paclitaxel 120

35、mg/m2 CIV 96小時d2-5 每3周重復，3周期為1療程,常用的聯合化療方案,3、VEM方案：VLB 4mg/m2，靜滴，每周一次×6周 EM 10mg/kg.d，每日分三次口服×6周 每8周重復，2周期為1療程4、MP方案：MIT

36、12mg/m2，靜滴，d1 PDN 5mg bid po，d1-21，每3周重復,常用的聯合化療方案,5、DE方案：Docetaxel 60mg/m2 靜滴，d2 EM 280mg/m2 po d1-5 每三周重復6、DP方案：Docetaxel 75mg/m2 靜滴，d1 PDN 5m

37、g bid po，d1-21每三周重復,評 價,1、MP方案：MIT 12mg/m2，靜滴，d1 PDN 5mg bid po，d1-21，每3周重復 緩解骨痛及降低血PSA方面效果好，MST10-12月，是激素非依賴性前列腺癌姑息治療的常用方案2、Docetaxel為基礎的方案具有生存優(yōu)勢。 目前以Docetaxel為基礎的方案被推薦為激素抗拒性前列腺癌

38、的一線標準方案,免疫治療,前列腺癌手術、放療、內分泌或化療以后，還可以采用免疫治療，免疫治療可用干擾素、白介素、卡介苗腫瘤疫苗，有作者報道晚期前列腺癌患者免疫治療，其平均生存期明顯長于對照組,冷凍治療,冷凍療法：有文獻報道，前列腺癌經會陰冷凍后，患者生存率與相應分期的患者行根治性切除術后生存率相同。其主要并發(fā)癥是出血、泌尿生殖系感染、膀胱三角區(qū)凍傷、暫時性尿道皮膚漏,中醫(yī)辨證施治,濕熱蘊結證—清熱利濕，通淋散結—八正散氣滯血瘀證—活血

39、化瘀，散結止痛—膈下逐瘀湯脾腎兩虛證—補益脾腎—參芪蓉仙湯肝腎陰虛證—滋補肝腎，解毒散結—知柏地黃丸,前列腺癌并發(fā)癥的處理,尿潴留：鎮(zhèn)靜+導尿大便不暢：口服通便藥+灌腸,前列腺癌—定義 病因病理 臨床表現 實驗室及其他檢查 診斷與鑒別診斷 治療 預防與調護,前列腺癌的預后,Ca

40、P系老年人疾病，即使晚期患者病程也較長70歲↑患者，即使早期，也不做根治術高齡患者死亡原因多數非癌性死亡內分泌治療和放療效果良好，多數生存5年↑,影響前列腺癌預后因素,1、臨床分期：Ⅰ-Ⅱ期 5年生存70% Ⅲ期 5年生存50% Ⅳ期 5年生存25%2、病理分期GS：在同一期別內細胞分化好的預后好3、PSA的水平,

41、前列腺癌的問題與展望,隨著發(fā)病率的逐年升高的思考？對社會的呼吁、對我們的責任、防與治結合注重中醫(yī)藥使用的角色：主治療、輔治療----彰顯優(yōu)勢注重中醫(yī)藥治療的時機：不要忽視中醫(yī)藥對早期前列腺癌的治療作用，可調節(jié)機體整體的內環(huán)境 慎用補腎(腎陽) 中藥：前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展與轉歸多與雄激素有關，部分補腎壯陽中藥，如鹿茸、人參、冬蟲夏草、淫羊藿、肉蓯蓉等多有類雄激素樣作用，在雄激素依賴階段應盡量避免使用建立以臨床療效為基礎的研究和探討