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文檔簡介
1、第一章ZHC116抗UUO大鼠腎間質纖維化的療效觀察
研究背景:腎間質纖維化(Renal interstitial fibrosis,RIF)是指由多種原因引起的細胞外基質(Extracellular matrix,ECM)在腎間質的過度沉積,是多種慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)進展至終末期腎病(End-stage renal disease,ESRD)的病理基礎和共同通路。探討腎間質纖維化
2、的發(fā)生機制、研發(fā)抗腎間質纖維化的藥物對慢性腎臟疾病的控制具有重要意義。ZHC-116是本課題組設計的新一代抗纖維化新藥。前期體外研究表明,ZHC116具有抗腎小管上皮細胞轉分化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)的作用,具有抗纖維化的潛能。
目的:觀察ZHC116對單側輸尿管結扎(Unilateral UreteralObstruction,UUO)大鼠腎間質纖維化動物模型間質損傷、纖
3、維化、Ⅲ型膠原表達的影響。
方法:建立UUO腎間質纖維化模型。SD大鼠(20只,每組5只)隨機分為假手術組、UUO模型14天組、ZHC116(100mg/d)治療組、吡非尼酮(500mg/d)治療組;于UUO術后14天留取各組大鼠梗阻側腎臟標本,用HE和Masson染色方法觀察大鼠腎間質纖維化成模情況及藥物療效,免疫組化方法觀察Ⅲ型膠原表達。
結果:UUO術后14天,模型組大鼠梗阻側腎臟腎間質損傷指數、Masson染
4、色評分以及Ⅲ型膠原表達比假手術組顯著升高(p<0.05);與模型組相比,ZHC116和吡非尼酮治療均能顯著降低UUO大鼠梗阻側腎間質損傷評分、Masson染色評分和Ⅲ型膠原的表達(p<0.05);與吡非尼酮治療組相比,ZHC116治療組腎間質Ⅲ型膠原陽性表達面積百分比顯著減少(p<0.05)。
結論:ZHC116具有抗腎間質纖維化的作用,100mg/kg ZHC116療效優(yōu)于500mg/kg吡非尼酮。
第二章ZHC1
5、16對AngⅡ刺激腎小管上皮細胞MAPK通路的影響
研究背景:腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活,尤其是血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ)的產生是腎間質纖維化和慢性腎臟病進展的重要介質。絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedprotein kinase,MAPK)是參與多種細胞過程如分化、增殖、炎癥、纖維化的重要信號轉導通路。AngⅡ可以誘導腎小管上皮細胞MAPK通路的活化,參與腎間質纖維化中
6、的炎癥、氧化應激、細胞增殖、致纖維化因子產生等發(fā)病機制。初步研究顯示ZHC116具有抗腎間質纖維化的療效,本部分將初步探討ZHC116抗腎間質纖維化的作用機制。
目的:觀察ZHC116對AngⅡ刺激大鼠腎小管上皮細胞(NRK-52E) MAPK通路中細胞外信號調節(jié)激酶1/2(Extracellular signal-regulated protein kinase1/2,ERK1/2)通路的影響。
方法:培養(yǎng)NRK-
7、52E細胞,設立正常對照組、AngⅡ刺激模型組、AngⅡ+ZHC116治療組、AngⅡ+p-ERK抑制劑組。模型組予以AngⅡ(10-7M)刺激15min;ZHC116治療組予以ZHC116(50ug/ml)預處理24小時,并用AngⅡ(10-7M)刺激15min;抑制劑組p-ERK抑制劑(PD98059,10μM)處理1h,并用AngⅡ(10-7M)刺激15min。同時收集各組細胞總蛋白,Westem Blot方法檢測p-ERK、ER
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