白藜蘆醇口服自微乳軟膠囊的制備及生物利用度研究.pdf

1、生命健康產(chǎn)業(yè)是21世紀(jì)的朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，納米科技在21世紀(jì)擁有著巨大前景。而這兩者的結(jié)合，即納米科技在生命健康產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用也將在21世紀(jì)有著巨大的發(fā)展和廣闊的前途。納米技術(shù)是指利用納米尺度物質(zhì)進(jìn)行交叉研究和工業(yè)化的綜合性的技術(shù)體系。藥物新型傳輸載體給藥系統(tǒng)領(lǐng)域中一般將納米粒的尺寸界定在10-1000 nm，是近年來(lái)藥劑學(xué)領(lǐng)域研究頗為活躍的一系列新型超微小給藥系統(tǒng)的統(tǒng)稱。由于納米粒子的微小體積和特殊結(jié)構(gòu)，在胃腸道能成批地被轉(zhuǎn)運(yùn)，因此成為解決難溶性

2、藥物低口服生物利用度的問(wèn)題一種有效途徑。
　　白藜蘆醇是一種卓越的天然提取物，主要來(lái)源于蓼科植物虎杖的根莖提取物。其具有抗癌、抗高血脂、抗光老化及抗衰老等功效，因此在化妝品、保健品及藥品領(lǐng)域具有深遠(yuǎn)的利用價(jià)值。近年來(lái)，許多研究者都聚焦到這一明星產(chǎn)品的相關(guān)研究。但是白藜蘆醇有一個(gè)先天的不足嚴(yán)重影響了其大規(guī)模應(yīng)用，即白藜蘆醇在水與油中的溶解度均不好，在通過(guò)口服進(jìn)入體內(nèi)時(shí)會(huì)影響它的生物利用。因此，尋找有效途徑提高白藜蘆醇的生物利用度至關(guān)

3、重要。近年來(lái)對(duì)白藜蘆醇劑型的研究轉(zhuǎn)向于注射給藥方式，或者通過(guò)納米技術(shù)來(lái)進(jìn)行新劑型研究。本文的主要目標(biāo)是白藜蘆醇口服保健品的開(kāi)發(fā)，主要原因是本論文制備了白藜蘆醇的納米自微乳，獲得了不同組份下的白藜蘆醇納米自微乳體系，通過(guò)配方篩選、優(yōu)化得到了終配方，并從多個(gè)角度進(jìn)行了相關(guān)的評(píng)價(jià)，最終得到的白藜蘆醇自微乳在實(shí)驗(yàn)室下進(jìn)行了軟膠囊的試驗(yàn)性制備，而實(shí)驗(yàn)表明白藜蘆醇口服自微乳軟膠囊顯著提高了白藜蘆醇的溶解度與生物利用度。
　　實(shí)驗(yàn)中建立了白藜蘆

4、醇含量檢測(cè)的高效液相色譜法，并且進(jìn)行了詳細(xì)的方法學(xué)考察，方法學(xué)考察結(jié)果表明該方法是可靠的。通過(guò)該檢測(cè)方法得到了白藜蘆醇在不同油相、表面活性劑及助表面活性劑中的溶解度，最終結(jié)果表明白藜蘆醇在一些表面活性劑中有較好的溶解度，而在油相中溶解度不佳。因此將油相、表面活性劑及助表面活性劑組合到一起構(gòu)建白藜蘆醇自微乳是一種提升白藜蘆醇溶解度的有效方式。通過(guò)選擇對(duì)于白藜蘆醇溶解性更好的組份，結(jié)合預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果實(shí)驗(yàn)中篩選出了比較好的組分來(lái)搭建初步配方。通

5、過(guò)相圖實(shí)驗(yàn)，采用加水法在實(shí)驗(yàn)中得到了各初步配方的偽三元相圖，即得到了不同配方的微乳區(qū)域，比較相圖實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)篩選出了相對(duì)較優(yōu)的一組配方，即油相為辛酸/癸酸甘油三酯，表面活性劑為聚氧乙烯醚35蓖麻油，助表面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。然后在此配方的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步從兩個(gè)角度來(lái)對(duì)配方進(jìn)行優(yōu)化，即利用單一變量法和響應(yīng)面中心設(shè)計(jì)分別對(duì)配方進(jìn)行優(yōu)化。對(duì)優(yōu)化后的配方，進(jìn)行了粒徑、物理形貌、體外分散、穩(wěn)定性及體外釋放等的表征。最終得到了粒徑

6、小于30 nm，具有很好的粒徑分布，載藥量為8％，且能在體外迅速釋放的白藜蘆醇自微乳。利用高效液相對(duì)最終配方進(jìn)行了儲(chǔ)存條件的考察，通過(guò)白藜蘆醇含量的變化考察不同條件下白藜蘆醇的穩(wěn)定性。通過(guò)14周的實(shí)驗(yàn)表明，白藜蘆醇自微乳有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，同時(shí)溫度對(duì)于白藜蘆醇自微乳的影響與光照相比影響更大，溫度是影響白藜蘆醇自微乳的主要因素。為了進(jìn)一步地對(duì)白藜蘆醇自微乳的功效進(jìn)行評(píng)價(jià)，實(shí)驗(yàn)中我們采取了高脂飼料飼養(yǎng)大鼠，建立了高脂大鼠模型，然后進(jìn)行長(zhǎng)期白

7、藜蘆醇自微乳的口服灌胃實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)中選擇白藜蘆醇納米混懸作為對(duì)照，最終對(duì)大鼠進(jìn)行糖脂代謝相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)大鼠的葡萄糖耐受以及胰島素敏感性，并獲得了大鼠肝臟的組織切片，檢測(cè)大鼠的一些生化指標(biāo)。最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明長(zhǎng)期喂食白藜蘆醇自微乳，能有效地改善因長(zhǎng)期攝入高脂食物所帶來(lái)的脂肪肝及糖脂代謝紊亂等癥狀，同時(shí)也能減少與之相關(guān)的一些疾病的發(fā)生，即白藜蘆醇自微乳在糖脂代謝調(diào)節(jié)方面有較顯著的作用。
　　實(shí)驗(yàn)中成功制備了基于不同組份的均一穩(wěn)定的白

8、藜蘆醇自微乳軟膠囊，實(shí)驗(yàn)室放置3個(gè)月無(wú)明顯變化。體外崩解實(shí)驗(yàn)，所有白藜蘆醇自微乳軟膠囊均在10 min內(nèi)崩解完全并通過(guò)篩網(wǎng)。對(duì)于不同的軟膠囊，在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了分時(shí)血藥濃度考察，實(shí)驗(yàn)中對(duì)各組配方進(jìn)行了白藜蘆醇自微乳大鼠口服灌胃實(shí)驗(yàn)，利用頸靜脈留置插管處理的大鼠實(shí)時(shí)采血，經(jīng)過(guò)高效液相分析后獲得了不同配方的分時(shí)血藥濃度曲線，并計(jì)算了相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明白藜蘆醇自微乳軟膠囊對(duì)于白藜蘆醇的生物利用度有了一定的提升，且油相為辛酸/癸酸