非劣效驗證中基于率差和率比的界值確定方法的比較.pdf

1、研究背景:
　　 在新藥和醫(yī)療器械的非劣效驗證中，非劣效界值的確定一直存在爭議。ICHE10(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)和CPMP(CommitteeForProprietaryMedicalProducts)對非劣效性界值標準的確定均提供了一個基

2、本的指導原則，即要使試驗藥物療效既要優(yōu)于安慰劑以保證藥物的有效性，又要好到不差于陽性對照藥，但缺乏具體的標準，因此如何確定合適的非劣效界值一直存在爭議。目前藥物和醫(yī)療器械的臨床試驗如果設計陽性對照并進行非劣性驗證，通常采用雙臂設計，即僅設置試驗組和陽性對照組。此時，試驗藥組與安慰劑的療效差異只能參照陽性對照的既往研究進行間接比較。為此，Hung等人(2003)提出了考慮安慰劑效應后，采用率比RR確定非劣效界值的方法，ChowandSha

3、o(2006)則提出了考慮安慰劑效應后，采用率差RD確定非劣效界值的方法。兩種方法均考慮了安慰劑的療效，但同時又引出了另一個問題，即在一個具體的非劣效試驗中，選用率比和率差確定非劣效界值是否可以得到相似的Ⅰ類錯誤和檢驗效能？如果不能，哪種情況下應選用率比確定非劣效界值，哪種情況下選用率差確定界值呢？針對此問題，筆者查閱了大量國內外文獻，尚未見到關于兩者異同之處的研究報道。
　　 研究目的:
　　 本研究擬基于二分類資料，

4、考慮成組和配對兩種設計類型，應用SAS程序模擬比較非劣效驗證中采用率差和率比確定非劣效界值的Ⅰ類錯誤和檢驗效能，為新藥臨床試驗中非劣效界值的確定提供參考。
　　 方法:
　　 1.非劣效界值的確定:
　　 設Pc0，Pp0分別表示既往優(yōu)效性研究中陽性對照組和安慰劑組臨床陽性事件的發(fā)生率;Pc，Pp和Pt分別代表非劣效試驗中陽性對照組、安慰劑組和試驗組臨床陽性事件的發(fā)生率;假設效應指標均為高優(yōu)指標，即:效應指標取值

5、越大，效應越好;取值越小，效應越差。
　　 (1)基于率差的非劣效界值確定方法:
　　 采用率差確定非劣效界值的基本思想是，試驗藥物與安慰劑的療效差至少達到陽性對照藥物與安慰劑的療效差的一定百分比（用f表示）。采用公式1計算:
　　 △rd=（1-f)(Pc0-Pp0）（公式1）
　　 式中△rd為基于率差的非劣效界值，(Pc0-Pp0)為既往研究中陽性對照組和安慰劑組陽性率的差值，可采用Meta分析構建

6、的(Pc0-Pp0）的95％CI下限或點估計值，f為試驗藥物與安慰劑的療效差至少達到陽性對照藥物與安慰劑的療效差的百分比。為方便起見，基于率差的非劣效界值以下簡稱RD界值。
　　 (2)基于率比的非劣效界值確定方法:
　　 采用率比確定非劣效界值的基本思想是，試驗藥物相對于安慰劑的療效至少達到陽性對照藥物相對于安慰劑療效的一定百分比（用f表示）。采用公式2計算:
　　 △rr=[Pc0/Pp0]1-f(公式2)<

7、br>　　 式中△rr為基于率比的非劣效界值，Pc0/Pp0為既往研究中陽性對照組和安慰劑組陽性率的比值，可采用Meta分析構建的Pc0/Pp0的95％可信區(qū)間下限或點估計，f為試驗藥物相對于安慰劑的療效至少達到陽性對照藥物相對于安慰劑療效的百分比。為方便起見，基于率比的非劣效界值以下簡稱RR界值。
　　 由于目前國內外判斷新藥臨床非劣效性大多基于恒定假設（即假定非劣效試驗中的試驗條件與既往歷史研究相一致，保證陽性對照組和安慰

8、劑的療效變化不大），使用傳統(tǒng)的假設檢驗或可信區(qū)間方法進行判斷。因此本次模擬均基于恒定假設，采用可信區(qū)間方法判斷非劣效性。
　　 1.成組設計模擬驗證
　　 (1)Ⅰ類錯誤的模擬
　　 參數設置:設Pc0為既往研究中陽性對照組的陽性率，分別取0.6，0.65，0.7，0.75...0.9，0.95;f分別取0.5，0.6，0.7，0.8;Pp0為既往研究安慰劑組的陽性率，取為0.35;根據公式1和公式2分別計算基于

9、率差和率比的非劣效界值;設Pt為非劣效試驗中試驗組的陽性率，其取值為0＜Pt＜min(Pc0-△rd，Pc0/△rr);樣本量n按照平衡設計考慮，分別取50、100、150...和500?？紤]不同f值、樣本量和陽性對照組陽性率的組合，采用SAS9.2軟件編程，從二項分布中抽樣，每種組合的模擬次數為100000次，對于RD界值，計算（Pt-Pc）可信區(qū)間下限大于-△rd的次數在總的模擬次數100000次中所占比例，即Ⅰ型錯誤率;對于RR界

10、值，計算Pc/Pt的可信區(qū)間上限小于△rr的次數在總的模擬次數100000次中所占比例，即Ⅰ型錯誤率。并計算兩種界值確定方法Ⅰ類錯誤的相對比，以RR界值法的Ⅰ類錯誤為參照。
　　 檢驗方法:采用可信區(qū)間方法。
　　 1)基于率差的可信區(qū)間:
　　 按單側100(1-α)％可信度，計算出（Pt-Pc）可信區(qū)間的下限CL，若[CL，∞]完全在[-△rd，∞]范圍內，或者CL＞-△rd，可下非劣效性的結論。
　　

11、 2)基于率比的可信區(qū)間:
　　 按單側100(1-α)％可信度，計算出Pc/Pt可信區(qū)間的上限Cu，若[-∞，Cu]完全在[-∞，△rr]范圍內，或者Cu＜△rr，可下非劣效性的結論。
　　 (2)檢驗效能的模擬
　　 參數設置:設Pc0為既往研究中陽性對照組的陽性率，分別取0.6，0.65，0.7，0.75...0.9，0.95;f分別取0.5，0.6，0.7，0.8;Pp0為既往研究安慰劑組的陽性率，取為

12、0.35;根據公式1和公式2分別計算基于率差和率比的非劣效界值，設Pt為非劣效試驗中試驗組的陽性率，其取值為兩種情形:(1)Pc-Pt≠0，試驗組陽性率取值為Pt＞max(Pc0-△rd，Pc0/△rr)，(2)Pt=Pc;樣本量n按照平衡設計考慮，分別取50、100、150...和500。考慮不同f值、樣本量和對照組陽性率的組合，采用SAS9.2軟件編程，從二項分布中抽樣，每種組合的模擬次數為100000次，對于RD界值，計算（Pt-

13、Pc）可信區(qū)間下限大于-△rd的次數在總的模擬次數100000次中所占比例，即檢驗效能(1-β):對于RR界值，計算Pc/Pt的可信區(qū)間上限小于△rr的次數在總的模擬次數100000次中所占比例，即檢驗效能（1-β）。并計算兩種界值確定方法檢驗效能的相對比，以RR界值法的檢驗效能為參照。
　　 檢驗方法亦采用可信區(qū)間法。
　　 2.配對設計模擬驗證
　　 (1)Ⅰ類錯誤的模擬
　　 參數設置:設Pc0為既

14、往研究中陽性對照組的陽性率，分別取0.6，0.65，0.7，0.75...0.9，0.95;f分別取0.5，0.6，0.7，0.8;Pp0為既往研究安慰劑組的陽性率，取為0.35;根據公式1和公式2分別計算基于率差和率比的非劣效界值;設Pt為非劣效試驗中試驗組的陽性率，其取值為0＜Pt＜min（Pc0-△rd，Pc0/△rr）;樣本量n分別取50、100、l50...和500?？紤]不同f值、樣本量和陽性對照組陽性率的組合，采用SAS9.

15、2軟件編程，從二項分布中抽樣，每種組合的模擬次數為100000次，對于RD界值，計算（Pt-Pc）可信區(qū)間下限大于-△rd的次數在總的模擬次數100000次中所占比例，即Ⅰ型錯誤率;對于RR界值，計算Pc/Pt的可信區(qū)間上限小于△rr的次數總的模擬次數100000次中所占比例，即Ⅰ型錯誤率。并計算兩種界值確定方法Ⅰ類錯誤的相對比，以RR界值法的Ⅰ類錯誤為參照。
　　 檢驗方法:采用可信區(qū)間法。除可信區(qū)間的計算公式與成組設計不同外

16、，其余與成組設計相似。
　　 (2)檢驗效能的模擬
　　 參數設置:設Pc0為既往研究中陽性對照組的陽性率，分別取0.6，0.65，0.7，0.75...0.9，0.95;f分別取0.5，0.6，0.7，0.8;Pp0為既往研究安慰劑組的陽性率，取為0.35;根據公式l和公式2分別計算基于率差和率比的非劣效界值，設Pt為非劣效試驗中試驗組的陽性率，其取值為兩種情形:(1)Pc-Pt≠0，試驗組陽性率取值為Pt＞max(P

17、c0-△rd，Pc0/△rr)，(2)Pt=Pc;樣本量n分別取50、100、l50...和500?？紤]不同f直、樣本量和陽性對照組陽性率的組合，采用SAS9.2軟件編程，從二項分布中抽樣，每種組合的模擬次數為100000次，對于RD界值，計算(Pt-Pc)可信區(qū)間下限大于-△rd的次數在總的模擬次數100000次中所占比例，即檢驗效能（1-β）;對于RR界值，計算Pc/Pt的可信區(qū)間上限小于△rr的次數總的模擬次數100000次中所占

18、比例，即檢驗效能（1-β）。并計算兩種界值確定方法檢驗效能的相對比，以RR界值法的檢驗效能為參照。
　　 檢驗方法亦采用可信區(qū)間法。
　　 結果:
　　 (1)成組設計:從Ⅰ類錯誤的角度看，不同f和Pc0組合下兩種界值確定方法的Ⅰ類錯誤比較，RD界值的Ⅰ類錯誤率均在檢驗水準0.025以下，并隨陽性對照組陽性率的增大而逐漸減小，其減小趨勢比較平穩(wěn);n=50時，RR界值的一類錯誤在Pc0＜0.8時在檢驗水準0.025

19、的水平線附近波動;當Pc0＞0.8時稍高于0.025水平線，但波動幅度不大;當n＞50時RR界值的一類錯誤則趨于平穩(wěn)，圍繞0.025的檢驗水準上下波動;兩種界值確定方法的Ⅰ類錯誤比較，RD界值的Ⅰ類錯誤不論樣本量和f取值如何，均小于RR界值的Ⅰ類錯誤，并隨著陽性率的增大，兩者的差距也逐漸增大。不同f和樣本量組合下兩種界值確定方法的Ⅰ類錯誤比較，不管f取值如何，n=50時，RR界值的Ⅰ類錯誤均在0.025的檢驗水準附近波動，當樣本量增大時

20、，其Ⅰ類錯誤有逐漸減小的趨勢;不同樣本量和f值組合下，RD界值的Ⅰ類錯誤始終小于RR界值的Ⅰ類錯誤，在0.025的檢驗水準之下，兩者的Ⅰ類錯誤差距隨樣本量的增大稍有增大，但增大趨勢不明顯。
　　 從檢驗效能的角度看，Pc-Pt≠0，樣本量分別為50、100和150時，不同f取值下，RD界值和RR界值隨陽性對照組陽性率變化的檢驗效能?？梢奟D界值的檢驗效能始終小于RR界值的檢驗效能;兩者的檢驗效能均隨陽性對照組陽性率的增大而逐漸增

21、大，其中RR界值的增大幅度更加明顯。兩者檢驗效能的差距也隨對照組陽性率的增大逐漸增大。Pt=Pc，樣本量分別為50、100和150時，不同f取值下，RD界值的檢驗效能始終小于RR界值的檢驗效能;兩者的檢驗效能均隨陽性對照組陽性率的增大而逐漸增大。本次模擬發(fā)現一個有意思的現象:即不同樣本量取值時，兩者檢驗效能的差距隨陽性對照組陽性率的增大呈現先增大后減小的趨勢，其開始減小時對應的陽性對照組的陽性率因不同樣本量和f值的不同而不同，樣本量越大

22、，f取值越小，兩者檢驗效能的差距開始減小時對應的Pc0越小。不同f和樣本量組合下兩種界值確定方法的檢驗效能比較，不同f值下兩者的檢驗效能均隨樣本量的增大而增大。f=0.5，n＞=100時，f=0.6，n＞=200時，f=0.7，n＞=350時，兩者檢驗效能比值基本接近1，f=0.8時，樣本量取500時兩者檢驗效能比值為0.8442，說明兩者檢驗效能亦非常接近。
　　 (2)配對設計:從Ⅰ類錯誤的角度看，不同f和Pc0組合下兩種界

23、值確定方法的Ⅰ類錯誤比較，RD界值的Ⅰ類錯誤均在檢驗水準0.025以下，并隨陽性對照組陽性率的增大而逐漸減小，其減小趨勢比較平穩(wěn);n＜50時，RR界值的Ⅰ類錯誤大都在檢驗水準0.025的水平線以上波動，隨樣本量增大，其Ⅰ類錯誤曲線逐漸趨于0.025的水平線以下。兩者Ⅰ類錯誤比較，不同f取值下，RR界值的Ⅰ類錯誤有隨對照組陽性率逐漸增大的趨勢，而RD界值Ⅰ類錯誤則有隨對照組陽性率緩慢減小的趨勢，兩者Ⅰ類錯誤差別也隨對照組陽性率的增大而逐漸

24、增大，RR界值的Ⅰ類錯誤始終高于RD界值，但比后者更接近0.025的檢驗水準。不同f和樣本量組合下兩種界值確定方法的Ⅰ類錯誤比較，不管f取值如何，兩者的Ⅰ類錯誤均隨樣本量的增大逐漸減小，兩者Ⅰ類錯誤的差距亦隨樣本量的增大逐漸減小。
　　 從檢驗效能的角度看，Pc-Pt≠0，樣本量分別取50、100、150和200時，不f取值下，RD界值和RR界值隨陽性對照組陽性率變化的檢驗效能。可見RD界值的檢驗效能始終小于RR界值的檢驗效能;

25、兩者的檢驗效能均隨對照組陽性率的增大而緩慢增大，其中RR界值的增大幅度更加明顯。兩者檢驗效能的差距也隨對照組陽性率的增大逐漸增大。Pt=Pc，樣本量分別取50、100、150和200時，不f取值下，RD界值的檢驗效能始終小于RR界值的檢驗效能;兩者的檢驗效能均隨陽性對照組陽性率的增大而逐漸增大。Pt=Pc時，與成組設計模擬結果類似，配對設計下亦存在如下現象:即不同樣本量取值時，兩者檢驗效能的差距隨陽性對照組陽性率的增大呈現先增大后減小的

26、趨勢，其開始減小時對應的陽性對照組的陽性率因不同樣本量和f值的不同而不同，樣本量越大，f取值越小，兩者檢驗效能的差距開始減小時對應的Pc0越小。
　　 結論:
　　 本文通過SAS模擬，考慮了成組設計和配對設計下，不同樣本量，陽性率取值和f取值的組合，比較基于率差和率比確定非劣效界值的Ⅰ類錯誤和檢驗效能，以期為臨床試驗非劣效界值的選擇提供參考。結果顯示不論成組設計還是配對設計，從Ⅰ類錯誤和檢驗效能的模擬結果綜合來看，得出

27、以下結論:
　　 (1)從統(tǒng)計性能的角度，Ⅰ型錯誤率越接近檢驗水準（本例取0.025），檢驗效能越高，說明此種方法越可靠和穩(wěn)健，效率越高。研究顯示RR界值法的統(tǒng)計性能優(yōu)于RD界值法，即采用率比確定非劣效界值較好，尤其在f較大(≥0.8)以及樣本量較小(＜50)的情況下。
　　 (2)從實際應用角度，期望Ⅰ類錯誤越小越好，這樣可以拒絕藥效達不到要求的藥物，以保障患者的健康和利益。模擬結果顯示RD界值法的Ⅰ類錯誤始終小于RR