C反應蛋白與內臟脂肪型肥胖及其相關靶器官損害的關系.pdf

1、背景和目的: 肥胖已成為全世界一個主要的社會健康問題，與正常體重者相比，肥胖者發(fā)展成多種慢性疾病的危險性極高。心血管代謝病與肥胖之間的聯系涉及到多個相互關聯的危險因子，不僅包括傳統的冠心病危險因子如糖尿病和高血壓，還可能涉及一些炎癥因子等。研究證實肥胖與前炎癥狀態(tài)高度相關，減肥能顯著降低心血管和代謝病的危險，并導致一些炎癥標記物，如白介素-6(IL-6)和C反應蛋白(CRP)相應減少。因此，慢性低度炎癥反應在介導心血管代謝病中起

2、重要作用。近年高敏CRP(hs-CRP)巳在臨床上作為一個反映低度炎癥的指標，研究顯示健康人群血清CRP基線水平可以比較準確地預測未來心臟病、中風、心臟猝死危險性和外周血管性疾病的發(fā)生情況。 近年的研究提示肥胖可以直接和間接導致CRP水平升高。肥胖與促炎癥狀態(tài)有關。脂肪組織可能直接參與和調節(jié)炎癥因子誘導CRP的產生，但脂肪組織中產生的CRP有何病理生理意義尚不清楚。多個橫斷面研究證實，肥胖和CRP水平存在較強的相關性，如女性CR

3、P與體重指數(BMI)的相關性強于男性，而男性中心性肥胖則與CRP相關性更好。此外，許多研究還證實血漿CRP水平與血壓、血脂和血糖等心血管代謝危險因素相關，我們既往研究表明hs-CRP水平還與代謝綜合征的心腎血管等靶器官損害有關。Rideker報道如將CRP和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)水平結合起來更能反映心血管事件的預后。新近的JUPITER研究顯示在LDL-c水平不高，而hs-CRP水平升高的“健康人群”中予以他汀類藥物干預則能

4、顯著降低心腦血管事件達44％。另外，腎素血管緊張素系統(RAS)在心血管和代謝病的病理生理過程中也發(fā)揮重要作用，臨床上應用血管緊張素受體阻斷劑(ARB)和血管緊張素轉換酶抑制劑均能有效地減少心血管代謝危險因素和保護靶器官，也能減少炎癥反應。他人與我們既往的實驗研究和初步的臨床觀察顯示ARB能減少內臟脂肪堆積。上述研究給予我們以下啟示：1.僅依據LDL-C水平尚不足以反映人群的心血管風險；2.hs-CRP在預測心血管事件方面有其獨特之處，

5、但臨床應用hs-CRP時，最好結合其他危險因素綜合分析；3.他汀類能降低CRP，是否ARB也有類似作用。4.CRP是否與RAS有內在聯系。由于CRP與肥胖關系密切，因此，高水平hs-CRP同時合并腹型肥胖的人群與LDL-c升高合并腹型肥胖的人群，在心血管代謝危險性和靶器官損害方面有何差異尚不明確；其次肥胖狀態(tài)下脂肪的CRP表達和分布，及其對脂肪細胞和血管細胞的RAS有何影響？應用ARB干預后心血管代謝危險因素的改變與內臟脂肪堆積和hs-

6、CRP的變化是否關聯？為此，本研究將分三個部分進行：①臨床研究：hs-CRP在內臟脂肪型肥胖及其靶器官損害中的作用；②實驗研究：探討CRP對脂肪和血管平滑肌細胞RAS和增殖信號分子的作用；③臨床藥物干預試驗：觀察替米沙坦治療肥胖型高血壓合并糖尿病24周后的心血管代謝危險因素、內臟脂肪和hs-CRP的變化。 對象與方法: 1.臨床橫斷面研究：檢測住院患者的hs-CRP水平、肥胖相關指標、腹部脂肪分布情況，通過統計分析，觀察

7、hs-CRP與內臟脂肪型肥胖及其相關靶器官損害的作用。 2.動物實驗研究：觀察CRP在人及大鼠脂肪組織中的表達，并探討CRP對脂肪和血管平滑肌細胞RAS和增殖信號分子的作用。 3.臨床試驗：采取開放、陽性對照、干預治療試驗，入選56例肥胖型高血壓合并糖尿病患者，給予替米沙坦干預24周，觀察其血壓、hs-CRP水平、脂肪組織測量指標及代謝相關指標的變化，觀察替米沙坦能否有效地減少腹內脂肪堆積，對hs-CRP及其心血管代謝危

8、險因素有何影響。 主要研究結果: 1.臨床橫斷面研究 1) hs-CRP與內臟脂肪型肥胖的關系 不管是男性還是女性，內臟脂肪面積(VA)升高的患者血漿hs-CRP水平均顯著高于VA正常的患者(p<0.01)，而男性和女性比較無顯著差異；Logistic逐步回歸分析結果顯示，男性和女性患者中，hs-CRP水平均是發(fā)生內臟脂肪型肥胖的獨立危險因素。 2)血漿hs-CRP水平與靶器官損害的關系

9、 VA升高+hs-CRP升高和VA升高+hs-CRP正常組LVMI、IMT均顯著高于VA正常+hs-CRP正常組(p<0.01)； VA升高+LDL升高和VA升高+LDL正常組UAER、LVMI、IMT均顯著高于VA正常+LDL正常組(p<0.01)； VA升高+LDL升高組LVMI、IMT顯著高于VA正常+LDL升高組(p<0.01，p<0.05)，VA升高+LDL正常組的LVMI顯著高于VA正常+LDL升高組(p<0.01)； VA

10、升高+hs-CRP升高組左室肥厚、頸動脈粥樣硬化的罹患率顯著高于VA正常+hs-CRP正常組(p<0.05，p<0.05)，VA升高+hs-CRP正常組頸動脈粥樣硬化罹患率明顯高于VA正常+hs-CRP正常組(p<0.05)；VA升高+LDL升高組頸動脈粥樣硬化的罹患率顯著高于VA正常+LDL正常組和VA正常+LDL升高組(p<0.05，p<0.05)，VA升高+hs-CRP正常組頸動脈粥樣硬化罹患率明顯高于VA正常+hs-CRP正常組

11、(p<0.05)。 2.動物實驗研究 1) CRP在人和大鼠的脂肪組織均有表達，而肥胖的人和大鼠的腸系膜白色脂肪組織中CRPmRNA和蛋白表達與正常體重對照組比較無顯著性差異，且CRP蛋白表達也無性別差異。 2) CRP能顯著增加3T3-L1前脂肪細胞和平滑肌細胞內游離鈣濃度。 3) CRP干預24小時能濃度依賴性地顯著增加誘導成熟的3T3-L1脂肪細胞和大鼠平滑肌細胞ACE、AngII、ATIR、P-E

12、RK的蛋白表達；而顯著減少ACE2的蛋白表達；但對總ERK蛋白表達沒有顯著性影響。 3.臨床試驗研究 1)替米沙坦干預24周后，女性患者的WC、WHR、VA較干預前顯著下降(p<0.05，p<0.01 p<0.05)，男性患者干預前后各體脂參數無顯著變化。 2)男性VA減少的患者，hs-CRP顯著下降(p<0.05)，而女性患者不管體脂參數增加或減少，hs-CRP均無顯著變化。 3) VA減少的男性患者干

13、預后UA水平明顯下降(p<0.01)，其他指標干預前后無明顯變化。 結論: 1.hs-CRP與腹內脂肪堆積關系密切，hs-CRP是發(fā)生內臟脂肪型肥胖的獨立危險因素。 2.在內臟脂肪型肥胖患者中，合并hs-CRP水平增高者，其靶器官損害也更顯著。 3.CRP顯著上調血管和脂肪細胞的RAS和ERK增殖信號分子，可能部分通過刺激鈣內流來介導。 4.替米沙坦治療可以顯著減少部分患者的內臟脂肪面積，男性內臟