氯吡格雷的不對稱合成工藝研究.pdf

1、氯吡格雷是一種新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，治療效果明確，國內外用量已增大。法國賽洛菲公司在我國申請的行政保護已經過期。由于生產技術有一定難度，目前國內產品大部分為進口。拉通工藝路線并進行工藝改進，將代替進口，具有較大的現(xiàn)實意義和經濟效益。 本文以2-(2-噻吩)乙醇和(+)-鄰氯苯甘氨酸為原料，經磺酰化、甲酯化、親核取代、縮合環(huán)合和成鹽反應合成氯吡格雷硫酸氫鹽。實驗中采用單因素和正交試驗方法，以TLC跟蹤反

2、應進程，HPLC確定產物含量，自動旋光儀分析旋光產物e.e.值，紅外、質譜和核磁共振氫譜確定產物結構，X-射線粉末衍射法確定產物構型，并結合反應機理對各步反應的工藝條件進行了改進和優(yōu)化。 在第一步磺酰化實驗中，得到較佳的反應條件為以丙酮為溶劑，DMAP為催化劑，反應溫度25℃，縛酸劑為三乙胺，收率為95.7％。結果表明：與原工藝相比大大縮短了反應時間，降低了能耗，原料利用率高，三廢減少。 在第二步甲酯化實驗中，通過單因素

3、實驗確定了氯化亞砜作為氯化劑的酯化效果最好。在此條件下，進行L9(34)正交試驗，得到較佳的反應條件為滴加SOCl2的溫度為-5℃～0℃，氨基酸與SOCl2的摩爾比1:2，滴加完SOCl2后的反應溫度為50℃，反應時間為6小時。產物的e.e.值接近98％，收率高達98％。結果表明：與原工藝相比減少了原料消耗，降低了對環(huán)境的污染程度，且縮短了反應時間，產率也有所增加。 在第三步親核取代實驗中，得到較佳的反應條件為原料比（氨基酸酯∶

4、磺酸酯）為2∶1，乙腈為溶劑，縛酸劑為磷酸氫二鉀，收率為80.9％，e.e.值接近99％。結果表明：與原工藝相比簡化了后處理，縮短了工藝流程，產率提高了近30％。 在第四步縮合環(huán)合實驗中，得到較佳的反應條件為以(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽為原料，控制HCl的濃度為1.5mol/L，以乙醇為溶劑，產率為85％，HPLC分析純度達到90％。結果表明：與原工藝相比縮短了工藝流程，降低了原料消耗，并提出了反應的機理。

5、 在第五步成鹽實驗中，得到了較佳的Ⅰ型和Ⅱ型氯吡格雷硫酸氫鹽的成鹽條件：以四氫呋喃為溶劑，反應溫度-10～-16℃，反應時間10～15h，得到Ⅰ型氯吡格雷硫酸氫鹽，產率達到42％；以乙酸乙酯為溶劑，反應溫度0～6℃，反應時間25～30h，得到Ⅱ型氯吡格雷硫酸氫鹽，產率達到60％，e.e.值接近96％。結果表明：與原工藝相比采用了更廉價的溶劑。 采用上述最佳工藝條件，氯吡格雷硫酸氫鹽的總收率為39％。整條路線具有原料價廉易