TGF-β信號通路相關基因多態(tài)性與肝癌、鼻咽癌遺傳易感性研究.pdf

1、肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)和鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma，NPC)是影響人類健康的常見惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率和死亡率都很高。目前在這兩種腫瘤的診療中存在早期診斷難、復發(fā)轉移率高、治療缺乏針對性等問題，因此對其發(fā)病機制、診治新技術的研究具有重要意義。肝癌發(fā)生的重要風險因素包括乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)感染、丙型肝炎病毒(hepatitisCviru

2、s，HCV)感染、黃曲霉素暴露和酗酒等；鼻咽癌發(fā)生的風險因素包括EB病毒感染和化學致癌物暴露等。對這些風險因素的控制可以明顯降低腫瘤發(fā)生的風險。肝癌和鼻咽癌都屬于多基因疾病，具有明顯的家族聚集性，說明宿主的遺傳因素在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。鑒定這些遺傳風險因素，并闡明它們與其他風險因素之間的相互作用機制，可以為腫瘤的早期預防和診斷提供特異的遺傳標志物，并為臨床治療提供合理的靶標，同時在術后復發(fā)和轉移檢測中也具有重要應用價值。

3、轉化生長因子-β(transforminggrowthfactor-betal，TGF-β)是一類多功能的多肽類生長因子，其信號主要通過兩種類型的跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體及胞內信號分子Smad傳導。TGF-β廣泛存在于人體各個細胞中。其信號通路對細胞的增殖與分化、細胞凋亡、細胞外基質的產(chǎn)生、血管的生成及機體免疫系統(tǒng)均起著重要的調節(jié)作用。近年來越來越多的研究表明TGF-β信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，在腫瘤發(fā)生的早期TGF

4、-β通過調控細胞周期、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡等抑制腫瘤的形成；而在腫瘤發(fā)展階段則通過促進上皮-基質的轉化、促進腫瘤血管的形成、免疫抑制/逃逸等促進腫瘤的侵襲和轉移。TGFβ1及其受體TGFβRI，TGFβRII和其下游靶基因MCP1作為該通路的核心基因，其突變與TGF-β信號的強弱和能否正常下傳密切相關，與包括肝癌、鼻咽癌在內的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在關聯(lián)。因此，TGFβ1、TGFβRI、TGFβRII、MCP1是生物學證據(jù)非常充分的

5、腫瘤候選基因。 已知TGFβ1、TGFβRI、TGFβRII、MCP1基因的多態(tài)性位點可以影響基因的表達、蛋白的活性與穩(wěn)定性、蛋白間的相互作用等，從而可能與肝癌和鼻咽癌等腫瘤的易感性及發(fā)展過程密切相關，人類基因組中最常見的多態(tài)性形式是單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)。根據(jù)目前已經(jīng)報道的以上基因的SNPs，我們選取了已證實存在功能以下SNPs進行肝癌、鼻咽癌的遺傳易感性關聯(lián)研究

6、，包括TGFβ1C-509T、TGFβR/Int7G24A、TGFβRI*6A、TGFβRIIG-875A、MCP1A-2136T、MCP1A-2518G的6個SNP位點。在434例肝癌病例、593例鼻咽癌病例和480例健康對照中通過PCR-RFLP法進行了分型，采用Logistic回歸分析，并校正年齡、性別、吸煙、飲酒等風險因素后，我們發(fā)現(xiàn)TGFβ1C-509T、TGFβRIInt7G24A、TGFβRI*6A、TGFβRIIG-87

7、5A、MCP1A-2136T這5個SNPs與肝癌和鼻咽癌的發(fā)生風險之間均無關聯(lián)，而且進一步根據(jù)風險因素進行分層分析后，結果表明這5個SNPs仍然與肝癌和鼻咽癌的發(fā)生風險之間無關聯(lián)。同時我們還發(fā)現(xiàn)這些SNPs與鼻咽癌的嚴重程度之間也不存在關聯(lián)。提示以上位點可能在肝癌及鼻咽癌的易感性機制及鼻咽癌的發(fā)展過程中不發(fā)揮主要作用。而我們研究發(fā)現(xiàn)MCP1A-2518G與肝癌、鼻咽癌的易感性存在顯著關聯(lián)。其GG基因型與肝癌的高發(fā)風險相關(95％CI:1

8、.224-2.550，P=0.002)，進一步根據(jù)HBV感染狀態(tài)進行分層分析后發(fā)現(xiàn)，其與肝癌易感性之間的關聯(lián)程度仍然很強(95％CI:1.334-4.074，P=0.003)；而在鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)MCP1A-2518G的G等位與鼻咽癌的高發(fā)風險相關(95％CI:1.085-1.833，P=0.01)，而與鼻咽癌的嚴重程度無顯著關聯(lián)。 通過以上關聯(lián)研究，我們發(fā)現(xiàn)了MCP/A-2518G作為啟動子區(qū)的一個功能位點與肝癌、鼻咽癌的遺