壓力超負荷心肌肥大大鼠心肌細胞凋亡、ROS及ASK1表達實驗研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、研究目的和背景:心肌肥大是心肌細胞對高血壓、瓣膜病、急性心肌梗塞及先天性心臟病等常見臨床疾病的一種基本病理反應,是影響心血管疾病發(fā)病率和病死率的獨立危險因素.高血壓引起心肌肥大時,心肌細胞表型變化,體積增大,心肌細胞內收縮蛋白類型改變;心肌間質細胞增殖,纖維組織增生,產生大量膠原和纖維素,使心肌結構紊亂,順應性減小,耗氧增加;同時心肌細胞凋亡增加,心肌整體收縮力下降,心肌收縮力不能發(fā)揮其應有的射血效應,從而誘發(fā)心功能不全。從分子水平上,

2、心肌肥大分為三個環(huán)節(jié):細胞外肥大信號的刺激,細胞內信號轉導和核內基因轉錄活化,最終誘發(fā)細胞發(fā)生肥大表型變化。許多研究證明,在壓力超負荷導致的心肌肥大反應中,AngⅡ是重要的刺激因子,但AnglI導致心肌肥大反應的細胞內信號調控機制尚未完全闡明。 絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinaseMAPK)是目前發(fā)現的最主要的一個生長信號調節(jié)蛋白,廣泛分布在細胞漿內。MAPK及其介導的信號途徑在細胞生

3、長、分化、增殖的信號轉導中起重要作用。MAPK家族可分為三大類:ERKs、JNrs和p38MAPKs。真核細胞中的MAPK信號轉導通路均以三級激酶級聯式形式激活,即MAPKKK-MAPKK-MAPK,因此探討MAPKKK在心肌肥大中的作用也是非常重要的。 凋亡信號調節(jié)激酶(ASKl)最近被確認為氧敏感性MAPKKK,是JNrs和p38MAPK的上位激酶,對MAPK信號途徑是特異性的,能誘導JNrs和p38MAPK的持續(xù)激活,能被

4、TNF-a、活性氧(ROS)等激活而誘發(fā)凋亡,刺激膠原纖維增生。ASKl表達是否與高血壓心肌肥大有關國外只有少數而國內尚無文獻報道。因此本實驗采用腹主動脈縮窄建立后負荷過載心肌肥大模型,研究ROS-ASKl這一信號轉導通路在后負荷過載心肌肥大中的作用,以及探討ATlR拮抗劑纈沙坦對心肌肥大的逆轉作用。 研究方法:采用腹主動脈縮窄術建立壓力超負荷心肌肥大大鼠模型,設立手術組(CAB組)、纈沙坦干預組(Val組,40mg/d.kg)

5、,另設假手術組(Sham組),Val組于術后第一天灌胃給藥,持續(xù)6周后檢測:①平均動脈壓(MAP)、左心室質量指數(LVMI);②苦味酸天狼猩紅染色心肌纖維化觀察及膠原容積分數(CVF)測定,心肌細胞凋亡檢測(TUNLE法);③心肌組織抗ROS單位測定(抗ROS單位檢測試劑盒,比色法),免疫組化和免疫印跡法測定ASKl蛋白的表達。 結果:①CAB組與Sham組比較,MAP、LVMI顯著升高(P<0.01),Valsartan干預

6、6周后MAP、LVMI明顯降低;②腹主動脈縮窄術后膠原纖維增多,CVF和APl增加(P<0.01),Val組心肌組織病理變化明顯改善;③CAB組抗ROS活力單位、ASKl蛋白表達較Sham組和Val組顯著上調(P<0.01),Val組與Sham組比較無顯著差異。ASKl蛋白表達和抗ROS活力單位存在負相關關系。 結論:ROS、ASKl途徑參與了壓力過載心肌肥大的形成過程,Valsartan能逆轉這一過程的進展,其機制之一可能是通

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