中國(guó)人群骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究.pdf

1、[研究背景]：骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)退化、骨骼脆性增加為主要特征的骨代謝性疾病,易于引起骨折的發(fā)生。隨著人口的老齡化,骨質(zhì)疏松癥患病率迅速增加,給世界各國(guó)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。骨礦物質(zhì)密度(BMD)是骨質(zhì)疏松癥與骨折發(fā)生的最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一,是骨質(zhì)疏松癥遺傳學(xué)研究中最常使用的代替變量。近年來(lái)大量的連鎖分析與關(guān)聯(lián)分析報(bào)道了一些與BMD相關(guān)的遺傳位點(diǎn)與侯選基因,但不同的研究中得到的結(jié)果還很不一致。因此參與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的侯選

2、基因還有待于進(jìn)一步闡明。
　　[研究目的]：本次研究是在中國(guó)社區(qū)人群開(kāi)展的大規(guī)模的骨質(zhì)疏松癥遺傳流行病學(xué)研究課題的一部分,主要以關(guān)聯(lián)分析的研究方法來(lái)探討一些功能侯選基因多態(tài)性是否與中國(guó)人群的BMD個(gè)體差異或骨折發(fā)生相關(guān),包括三個(gè)小部分:1)在中國(guó)絕經(jīng)后女性人群中分析甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因C677T多態(tài)性與BMD及骨折發(fā)生的相關(guān)性;2)白介素1β(IL1B)及白介素1受體拮抗劑(IL1RN)基因多態(tài)性與不同部位BMD個(gè)

3、體差異的關(guān)系;3)雌激素受體1(ESR1)基因多態(tài)性及細(xì)胞色素芳香酶(CYP19A1)基因多態(tài)性與不同部位骨密度個(gè)體差異的關(guān)系。
　　[研究方法]我們以居住在中國(guó)安徽省某兩個(gè)縣、年齡在25-64歲間及至少有三個(gè)同胞愿意參加本研究的人群為入選對(duì)象,建立骨質(zhì)疏松癥的研究對(duì)列。本次研究的研究對(duì)象是這個(gè)研究隊(duì)列的一個(gè)部分,研究一中的研究對(duì)象為這個(gè)研究隊(duì)列的絕經(jīng)后女性人群;在研究二及研究三中,我們選擇了2385個(gè)具有極低或極高股骨頸骨密度的

4、病例或?qū)φ兆鳛檠芯繉?duì)象;每個(gè)研究對(duì)象的BMD值通過(guò)雙能X線骨密度吸收儀(DXA)測(cè)量,及通過(guò)一份標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)卷收集他們的一般人口學(xué)信息,包括年齡、性別、骨折史、生殖生育史、吸煙飲酒史及膳食狀況等;單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的基因型分型通過(guò)Taqman技術(shù)或PCR-RFLP方法完成。并利用SAS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　[研究結(jié)果](1)在研究一中,MTHFR基因型的分布符合Hardy-weinberg平衡,T-等位基因頻率為39.2％;MTH

5、FR C677T多態(tài)性與全身BMD、股骨BMD及股骨頸BMD的個(gè)體差異無(wú)顯著性關(guān)聯(lián),盡管T等位基因者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有升高的趨勢(shì),但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性;但我們發(fā)現(xiàn)T等位基因攜帶者的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是 CC 基因型者的1.7 倍 (RR=1.7，95%c工月.1一2.7，p二0.01) ; 她們的絕經(jīng)后骨折發(fā)生率是 CC 基因型者的2.5 倍 (RR=2 .5，95%Cl=1.2一4.9，P=0.009) ; (2)在我們的研究人群中，I

6、LIB C3953T 多態(tài)性與 ILIRN 第二內(nèi)含子上的86bp VNTR 多態(tài)性與男性或女性人群的BMD 值均無(wú)任何顯著性的關(guān)系，但I(xiàn)LI B C 一5 1IT 多態(tài)性可能與女性人群中的B M D 個(gè)體差異相關(guān)，并與絕經(jīng)狀態(tài)存在著顯著的交互作用: 在絕經(jīng)前女性中，一5 llC T 基因型或-sl lT T 基因型與較高的骨密度值相關(guān)，其中以腰椎骨密度較為顯著 (C T 基因型: p士se=48.2土15.4，p<0.01; T T

7、基因型p士Se=80.6士17.2，p<0.00 1) ; 在絕經(jīng)后女性人群中，T T 基因型者有一著較低的骨密度值 ; 我們根據(jù)絕經(jīng)年限的長(zhǎng)短進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn) C 一s llT 多態(tài)性與骨密度的顯著相關(guān)性主要表現(xiàn)在較長(zhǎng)絕經(jīng)年限組中。(3) CYP19A I 基因上的三個(gè)多態(tài)性位點(diǎn): 即 rS17703883，rS12594287 及 rS16964201的多態(tài)性與男性 BMD 相關(guān): 攜帶 rS17703883 TC 或 CC 基因

8、型者患有極低股骨頸 BMD的危險(xiǎn)是 TT 基因型者的1.5 倍 (p=0、003) ，他們的總股骨 BMD 一下降了 4.4% (p=0.003) ; 攜帶 rsl2594287 AA 或 AG 基因型的男性患極低股骨頸 BMD的危險(xiǎn)比 GG 基因型者低 30% (p=0.007)，他們的總股骨 BMD 上升了 5，3% (p二0.001); 攜帶 rs16964201 TT 或 TC 基因型的男性患極低股骨頸 BMD的危險(xiǎn)與 CC 基

9、因型相比，降低了 40%，他們的總股骨 BMD 上升了 5.9% (p二0.001); 單倍體分析結(jié)果顯示 G一C一T一A一T 單倍體與較高的BMD 值呈顯著性相關(guān)。CYP19AI 基因上的多態(tài)性也與腰椎及全身 BMD 呈顯著性相關(guān)。但CYP19AI 基因上的多態(tài)位點(diǎn)與骨密度的相關(guān)性在女性人群中并不顯著 ; 此外，我們沒(méi)有檢測(cè)到雌激素受體基因上 x bal 與 Pvull多態(tài)性與男性或女性 BMD 個(gè)體差異間有顯著的關(guān)聯(lián)。
　　〔

10、結(jié)論〕(1) MTHFR C677T 多態(tài)性是女性人群骨折發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，但與骨密度的個(gè)體差異無(wú)顯著的相關(guān)性，提示著這個(gè)多態(tài)性參與骨折發(fā)生的機(jī)制不是通過(guò)改變 BMD 來(lái)介導(dǎo); (2) 我們的研究不支持兒IRN 基因第二內(nèi)含子上的86bp 重復(fù)序列多態(tài)性參與中國(guó)人群的骨質(zhì)調(diào)節(jié) ; (3)兒IB C一5llT 多態(tài)性是女性骨質(zhì)疏松癥的影響因素之一; 這種相關(guān)性可能受到絕經(jīng)狀態(tài)的交互影響; 但這個(gè)多態(tài)性對(duì)男性人群中的骨密度無(wú)顯著性作用