氯吡格雷及其非活性代謝物的比格犬體內(nèi)藥動學研究.pdf

1、氯吡格雷是一種用于治療急性冠脈綜合征的抗血小板藥物，與阿司匹林相比，有著更好的抑制血小板的效應，且能夠顯著的降低缺血事件的發(fā)生率，是減少心腦血管不良事件的重要藥物。在文獻查詢過程中發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外對于氯吡格雷及其代謝物的非臨床研究數(shù)據(jù)很少，不利于相關制劑的進一步發(fā)展，因此展開此非臨床藥物動力學研究，以對其新劑型的開發(fā)研制提供更多的理論支持。 本文采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，對受試制劑氯吡格雷片和參比制劑波立維()進行比格犬體內(nèi)藥物動力

2、學及生物利用度對照研究。受試制劑和參比制劑中氯吡格雷的達峰時間Tmax分別為1.7±0.7h和1.9±0.6h，最大血藥濃度Cmax分別為1637.3±382.1ngml/L和1663.0±472.2ngml/L，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t分別為7622.8±2548.2ng·hml/L和7876.6±2562.0ng·hml/L，AUC0-∞分別為8128.5v2664.9ng·hml/L和8563.4±2679.6ng·h

3、ml/L。以AUC0-t計算，與參比制劑相比，受試制劑的相對生物利用度為99.3v25.5％。根據(jù)生物利用度和生物等效性試驗的要求，受試制劑與參比制劑波立維()比較，AUC0-t、Cmax、Tmax符合生物等效性要求，但個體差異很大。 本文還建立了一種快速可靠的HPLC分析方法，對血漿內(nèi)氯吡格雷羧酸代謝物(CRCA)的含量進行定量測定，并進行比格犬體內(nèi)藥物動力學研究。本方法以噻氯匹定為內(nèi)標物質(zhì)，以KH2PO4-乙腈(80：20，

4、v/v，pH=4.0)為流動相，檢測波長220nm，流速1.2mL/min，樣品分析時間約9min，線性范圍在0.2-8μgml/L(r>0.99)，以6只比格犬為研究對象，進行了氯吡格雷的藥物動力學研究。受試制劑和參比制劑中氯吡格雷羧酸代謝物的達峰時間Tmax分別為1.7±0.7h和1.8±1.2h，最大血藥濃度Cmax分別為4.1±1.5μgml/L和5.0±1.6μgml/L，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t分別為13.4±5