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文檔簡介
1、目的:牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis,P.gingivalis)是慢性牙周炎重要的致病菌。研究證實,P. gingivalis牙周接種或者血液注射會加重血管壁的炎癥反應,加速動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)的進展。目前認為,AS是一種慢性炎癥性疾病,因此抗炎治療被認為可能是一種可行的抑制AS的治療策略。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(Peroxisome Proliferator-a
2、ctivated receptor-γ,PPAR-γ)屬于核激素受體超家族,是受配體激活的轉錄核因子,在脂質和葡萄糖代謝中發(fā)揮重要作用,目前發(fā)現(xiàn)其也具有廣泛的炎癥抑制作用。羅格列酮(rosiglitazone,RSG)是PPAR-γ特異性的人工合成激動劑。P. gingivalis及其產(chǎn)物具有病原體相關分子模式(pathogen associated molecule patterns,PAMPs),能夠激活宿主防御系統(tǒng)的Toll樣受體
3、(Toll like receptor,TLRs),從而激活下游信號傳導通路如核因子-κB(nuclear factorκB,NF-κB)。本研究擬進一步研究P. gingivalis感染促進 AS形成的機制,并探索 PPAR-γ激動劑羅格列酮在 P. gingivalis-TLRs-NF-κB信號通路的作用。
方法:體外培養(yǎng)人主動脈內皮細胞(human aortic endothelial cells,HAECs),按照下列
4、分組分別加以相應刺激:空白組、RSG組、P. gingivalis組和P. gingivalis+RSG組。實時熒光定量PCR(real time quantitative PCR,RT-qPCR)檢測單核細胞趨化因子(monocyte chemotactic protein1,MCP-1)、白細胞介素-1β(interleukin1β,IL-1β)、TLR-2、TLR-4和細胞間黏附分子-1(intercellular adhesio
5、n molecule-1,ICAM-1)的mRNA表達,酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測細胞上清MCP-1和IL-1β表達,Western Blot法檢測細胞中 TLR-2、TLR-4和 ICAM-1表達,凝膠遷移實驗(electrophoretic mobility shift assay,EMSA)法檢測細胞中NF-κB活化水平。
結果:⑴P.gingi
6、valis以濃度依賴性(MOI:0、25:1、100:1和200:1)上調HAECs中MCP-1、IL-1β、ICAM-1、TLR-2和TLR-4的表達,并促進HAECs中NF-κB活化;RSG濃度依賴性((0、2.5、5和10μM)上調HAECs中PPAR-γ的表達,RSG濃度依賴性的抑制 P. gingivalis刺激的HAECs中MCP-1、IL-1β、ICAM-1、TLR-2和TLR-4的表達,并抑制P. gingivalis刺
7、激的HAECs中NF-κB的活化。結論:P. gingivalis可能通過TLRs-NF-κB信號通路,導致HAECs炎癥反應,導致內皮細胞損傷;RSG抑制P. gingivalis對TLRs-NF-κB信號通路的激活,減輕內皮細胞炎癥反應。⑵RSG治療激活主動脈中PPAR-γ的表達,減少了P. gingivalis菌血癥感染所致動脈粥樣斑塊面積和血清中TNF-α、MCP-1和IL-1β的水平,降低了血清中總膽固醇(total chol
8、esterol,Tc)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c),抑制了P.gingivalis菌血癥所致主動脈組織中 ICAM-1、TNF-α、MCP-1、TLR-2和TLR-4的表達和NF-κB活化水平。⑶P.gingivalis牙周感染導致明顯的牙槽骨吸收;P. gingivalis牙周感染增加ApoE-/-小鼠主動脈粥樣斑塊面積;RSG激活主動脈中PPAR-γ的表達
9、,減少了P. gingivalis牙周感染所致粥樣斑塊面積,抑制血液中促炎細胞因子表達,降低了血清中Tc和LDL-c,減少了P. gingivalis牙周感染所致ICAM-1、TNF-α、MCP-1、TLR-2和TLR-4的表達,抑制了P. gingivalis牙周感染所致主動脈組織中NF-κB活化。
結論:P.gingivalis牙周感染可能通過TLRs-NF-κB信號通路,引發(fā)血管局部和全身系統(tǒng)炎癥反應,ApoE-/-小鼠
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