鍵合型纖維素固定相拆分幾種手性藥物及藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、手性藥物的生物活性與其立體構(gòu)型密切相關(guān)。目前，手性制藥已成為現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè)的一個(gè)重要核心領(lǐng)域，其巨大的市場(chǎng)需求和廣闊的應(yīng)用前景使獲得單一手性異構(gòu)體成為分析科學(xué)中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。手性藥物的分離對(duì)于研究藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程、藥理和毒理作用及質(zhì)量控制具有十分重要的意義。同時(shí)，隨著單一構(gòu)型的手性中間體在不對(duì)稱(chēng)合成中的作用越來(lái)越重要，建立高效、準(zhǔn)確的分析方法監(jiān)控手性中間體拆分過(guò)程和檢測(cè)其光學(xué)純度也顯得十分有必要。
　　 本文采用鍵合型纖維

2、素手性固定相法（Chiralpak IB和Chiralpak IC手性柱）分離了環(huán)戊噻嗪、吲達(dá)帕胺、卡多曲、蘭索拉唑、曲美布汀、莫達(dá)非尼、異丙嗪、醉椒素和艾司洛爾等九種手性藥物對(duì)映體，兩種手性合成中間體聯(lián)萘酚、扁桃酸和丁烯內(nèi)酯類(lèi)化合物，初步探討了拆分機(jī)理，建立了吲達(dá)帕胺對(duì)映體的含量測(cè)定和R-莫達(dá)非尼對(duì)映體過(guò)量百分率測(cè)定的方法，并首次對(duì)吲達(dá)帕胺對(duì)映體在大鼠體內(nèi)的立體選擇性藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行了研究。
　　 一、鍵合型纖維素固定相拆分

3、環(huán)戊噻嗪等九種手性藥物
　　 采用纖維素手性固定相（Chiralpak IB和Chiralpak IC手性柱），正相液相色譜法拆分了環(huán)戊噻嗪、吲達(dá)帕胺、卡多曲、蘭索拉唑、曲美布汀、莫達(dá)非尼、異丙嗪、醉椒素和艾司洛爾等九種手性藥物?？疾炝肆鲃?dòng)相中有機(jī)改性劑的種類(lèi)和濃度、堿性添加劑、流速和柱溫對(duì)拆分的影響，優(yōu)化了色譜條件。九種藥物對(duì)映體均達(dá)到了基線(xiàn)分離，并對(duì)拆分機(jī)理進(jìn)行了初步探討。對(duì)吲達(dá)帕胺和莫達(dá)非尼對(duì)映體的手性分離進(jìn)行了方法學(xué)考察

4、。吲達(dá)帕胺兩個(gè)對(duì)映體濃度在0.25～100μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線(xiàn)性關(guān)系(r2=0.9999)，兩個(gè)對(duì)映體的最低檢測(cè)限和定量限分別為0.05和0.20μg/mL，方法的日內(nèi)、日間精密度（RSD）均小于2.50％，平均加樣回收率在91.7～97.5％之間，該方法應(yīng)用于吲達(dá)帕胺對(duì)映體的含量測(cè)定。莫達(dá)非尼兩個(gè)對(duì)映體濃度在0.25～100μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線(xiàn)性關(guān)系（r2≥0.9998），兩個(gè)對(duì)映體的最低檢測(cè)限和定量限分別為0

5、.075和0.25μg/mL，方法的日內(nèi)、日間精密度(RSD)均小于1.95％，回收率在95.0％～99.9％之間，該方法應(yīng)用于R-莫達(dá)非尼樣品對(duì)映體過(guò)量百分率的測(cè)定。
　　 二、鍵合型纖維素固定相拆分兩種手性合成中間體
　　 采用正相高效液相色譜法，利用鍵合型纖維素Chiralpak IC柱，對(duì)兩類(lèi)重要的手性合成中間體聯(lián)萘酚和扁桃酸進(jìn)行了拆分研究。系統(tǒng)考察了流動(dòng)相中極性改性劑的種類(lèi)和比例、酸性添加劑、流速和溫度對(duì)分離的

6、影響，優(yōu)化了色譜條件。在兩個(gè)手性化合物均達(dá)到基線(xiàn)分離的基礎(chǔ)上確定了單一異構(gòu)體的出峰順序，并探討了拆分機(jī)理。
　　 三、鍵合型纖維素固定相拆分丁烯內(nèi)酯類(lèi)化合物
　　 采用正相高效液相色譜法，利用鍵合型纖維素chiralpak IC柱，對(duì)我院自主研發(fā)的具有體外抗菌活性的γ-亞基丁烯內(nèi)酯類(lèi)化合物進(jìn)行了拆分研究，考察了流動(dòng)相中極性改性劑的種類(lèi)、乙醇的含量、溫度對(duì)分離的影響，優(yōu)化了色譜條件。并在此基礎(chǔ)上結(jié)合化合物結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)參數(shù)對(duì)

7、此類(lèi)丁烯內(nèi)酯衍生物在ChiralpakIC固定相上的手性識(shí)別機(jī)理進(jìn)行了初步探索。
　　 四、大鼠全血中吲達(dá)帕胺對(duì)映體的藥物動(dòng)力學(xué)研究
　　 建立了測(cè)定大鼠全血中吲達(dá)帕胺對(duì)映體的手性色譜方法。研究了大鼠單劑量灌胃給藥后兩對(duì)映體在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程。結(jié)果表明全血中先出峰的構(gòu)型1的濃度比后出峰的構(gòu)型2稍高，AUCisomer2/AUCisomer1的比值在0.9～1.0范圍內(nèi)。構(gòu)型1的t12在4.8～5.3h范圍內(nèi)，構(gòu)型2的