幾種手性藥物的高效液相色譜法拆分及大鼠體內藥動學研究.pdf

1、手性藥物對映體的藥理活性和毒副作用可能不同，目前新藥研究的一個發(fā)展趨勢是研制和生產具有光學純度的藥物。因此建立快速、準確、高效的手性藥物拆分方法，對于研究對映體的體內藥動學過程、藥理和毒理作用機制以及質量控制都具有十分重要的意義。
　　本文應用正相高效液相色譜法分離了手性藥物吡格列酮及二硫代氨基甲酸酯、丁烯內酯、新型吲哚等三大類手性化合物對映體，探討了拆分機理;測定了二硫代氨基甲酸酯類化合物的體外抗腫瘤和抑菌活性，并考察了其對映體

2、的活性差異;建立了吡格列酮對映體的含量測定方法，首次對吡格列酮兩對映體在雌雄兩組大鼠體內的立體選擇性藥物動力學過程進行了研究和比較，本課題主要研究內容包括以下幾方面。
　　一、手性藥物吡格列酮的拆分及其對映體的含量測定
　　采用正相高效液相色譜法，纖維素類鍵合型ChiralPak IC柱，對吡格列酮對映體進行了拆分研究，系統(tǒng)考察了流動相組成、堿性添加劑、柱溫及流速對其拆分的影響。在優(yōu)化的色譜條件下，吡格列酮對映體獲得了較好的

3、分離，對吡格列酮對映體的手性分離進行了方法學考察，兩對映體的濃度在0.50～100μg/mL范圍內與峰面積呈良好線性關系(r2=0.9999)，最低檢測限和定量限分別為0.15和0.50μg/mL，方法的日內、日間精密度(RSD)均小于6.70％，平均加樣回收率在97.3～110.8％之間，該方法可用于吡格列酮對映體的含量測定;此外，對拆分機理進行了初步探討。
　　二、大鼠血漿中吡格列酮對映體的藥動學研究
　　建立了測定大鼠

4、血漿中吡格列酮對映體的手性色譜方法。研究了大鼠單劑量灌胃給藥后兩對映體在體內的藥代動力學過程。結果表明，在雌雄兩組大鼠血漿中后出峰的構型2的濃度始終高于先出峰的構型1的，且構型2的Cmax、AUC0-24、AUC0-x值均分別約是構型1的兩倍。兩對映體的CL/F、Cmax、AUC0-24和AUC0-x均具有顯著性差異(P＜0.05)，表明吡格列酮在大鼠體內的藥代動力學具有立體選擇性;兩對映體在雌鼠體內的Cmax分別是雄鼠的1.7倍和2.

5、2倍，AUC0-24值分別是雄鼠的1.8和2.3倍，表明吡格列酮兩對映體在大鼠體內的藥代動力學具有性別差異。
　　三、二硫代氨基甲酸酯類化合物的拆分及活性研究
　　采用正相高效液相色譜法，纖維素類鍵合型Chiralpak IC柱，對二硫代氨基甲酸酯類化合物進行了拆分研究，系統(tǒng)考察了流動相組成、流速和溫度對分離的影響。三種化合物均獲得了較好的分離。采用MTT法測定了三種化合物及化合物A兩對映的體外抗腫瘤和抑菌活性。左旋體對腫瘤

6、細胞MCF-7和MGC-803的細胞毒作用約是右旋體的2倍，右旋體對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、嗜麥假單胞菌的抑制作用約為左旋體的2倍，表明兩對映體的細胞毒和抑菌作用存在立體選擇性。
　　四、丁烯內酯和新型吲哚類手性化合物的拆分
　　采用正相高效液相色譜法，纖維素類鍵合型Chiralpak IC柱，對丁烯內酯和新型吲哚兩類化合物進行了拆分研究。系統(tǒng)考察了流動相組成、流速和溫度對分離的影響，并探討了拆分機理。六種丁烯內酯類化合物