駐極體促進胰島素經皮吸收及其機制的研究.pdf

1、糖尿病是以慢性高血糖為癥狀的自身代謝紊亂性疾病，已成為繼心腦血管疾病和腫瘤之后危害人類健康的“第三殺手”。目前針對糖尿病患者的治療藥物主要有胰島素和非胰島素類藥物，胰島素是當前糖尿病病人控制血糖最常用的藥物，臨床上通常采用皮下注射的方式給藥以獲得有效的降糖效果。但是，皮下注射不僅因疼痛不適等缺點給患者帶來不便和痛苦，導致患者的依從性差，而且長期頻繁注射還可引起患者皮下脂肪萎縮和低血糖等不良反應。為此，非侵入性給藥方式，如胰島素經皮給藥制

2、劑成為研究的熱點，它可有效避免藥物經胃腸道及肝臟的首過效應，提高患者用藥的順應性，減輕患者的痛苦。因此，研究胰島素經皮給藥具有非常重要的意義。
　　由于皮膚最外層角質層的屏障作用，大多數(shù)藥物的經皮轉運速度或程度都很小或有限，需要各種促滲方法的推動。課題組前期的研究結果表明，駐極體對水楊酸甲酯、利多卡因、美洛昔康和環(huán)孢菌素A等藥物具有顯著的經皮促滲作用。因此，課題組在前期研究的基礎上，采用駐極體、化學促滲劑和駐極體與化學法促滲劑聯(lián)合

3、等方法對胰島素的經皮給藥開展研究，探討駐極體促進胰島素經皮吸收的可行性及其相關機制，為探索駐極體促進多肽類藥物的經皮吸收研究提供一種新方法和新思路。
　　本課題從以下幾個方面開展了研究。
　　（一）駐極體對胰島素的極化及其規(guī)律的研究
　　應用常溫柵控恒壓電暈充電系統(tǒng)制備了不同極性、不同表面電位的駐極體，作用于胰島素溶液和貼劑，測量施加在胰島素溶液和胰島素貼劑兩側的電場強度和壓電系數(shù)d33隨時間的變化規(guī)律，考察駐極體對胰

4、島素的極化及其規(guī)律。結果表明:(1)駐極體能夠為胰島素溶液及胰島素貼劑提供穩(wěn)定的靜電場。(2)駐極體能夠引起胰島素的極化，經不同極性和不同表面電位駐極體作用12小時，胰島素的極化趨于飽和（即d33值趨于穩(wěn)定）。(3)駐極體的表面電位越大，引起胰島素的極化越明顯。
　　同時應用核磁共振、傅里葉紅外吸收光譜和非變性凝膠電泳技術，進一步研究了駐極體對胰島素分子結構的影響。結果顯示胰島素經駐極體作用后，其分子的空間結構沒有發(fā)生明顯改變，但

5、分子的部分微結構發(fā)生細微變化，是駐極體電場引起胰島素分子極化的結果。
　　（二）駐極體、化學促滲劑及駐極體和化學促滲劑聯(lián)用對胰島素體外透皮規(guī)律的影響
　　借助Franz擴散池和高效液相實驗技術，系統(tǒng)考察了3％氮酮、7.5％丙二醇化學促滲劑，±500V、±1000V、±1500V駐極體，±1500V駐極體聯(lián)用3％氮酮對胰島素的經皮促滲作用，以及胰島素在角質層和去角質層皮膚中的滯留量。結果顯示，(1)氮酮和丙二醇對胰島素具有較好

6、的促滲作用，且3％氮酮的促滲效果明顯優(yōu)于7.5％丙二醇?；瘜W促滲劑作用胰島素體外透皮36h后，3％氮酮組的胰島素在角質層和去角質層皮膚中的分布量最大。(2)負極性駐極體對胰島素具有良好的體外促滲效果，且駐極體表面電位絕對值越高，對胰島素的促滲效果越好。駐極體作用后，胰島素在角質層中的分布與對照組相比無明顯區(qū)別，但是在去角質層皮膚中的分布明顯增加。(3)-1500V駐極體聯(lián)合3％氮酮，36小時后胰島素的累積透皮量分別是3％氮酮組、+150

7、0V駐極體聯(lián)合3％氮酮組和對照組的1.4倍、2.12倍和2.93倍。-1500V駐極體與3％氮酮聯(lián)合對胰島素具有很好的協(xié)同促滲作用。
　?。ㄈv極體對胰島素經糖尿病大鼠皮膚的體外透皮規(guī)律研究
　　本文通過注射鏈脲佐菌素成功構建了糖尿病大鼠模型，考察了胰島素溶液、經-1500V、-1000V、-500V駐極體作用后的胰島素溶液對糖尿病大鼠皮膚的體外透皮規(guī)律。結果顯示，胰島素溶液經糖尿病大鼠皮膚的透過量顯著高于正常皮膚的透過量

8、，36小時的累積透過量是經正常皮膚透過量的3.2倍。36小時后，經-1500V、-1000V、-500V駐極體作用后的胰島素溶液對糖尿病大鼠皮膚的累積透過量是經正常皮膚透過量的4.00、3.86、3.54倍，表面電位絕對值越高，提高量越多。
　?。ㄋ模v極體對正常大鼠和糖尿病皮膚顯微結構的影響研究
　　利用免疫熒光技術和顯微結構分析技術，研究了不同極性、不同表面電位駐極體作用正常和糖尿病大鼠的顯微結構。結果顯示1）駐極體可使

9、正常大鼠皮膚的角質層變薄，細胞間隙增大，毛囊口擴大。2）駐極體作用糖尿病大鼠皮膚后，皮膚的角質層及真皮層略微變厚，對其有修復作用。3）駐極體作用后的胰島素其主要經皮途徑是皮膚的毛囊結構。
　　（五）駐極體對胰島素降糖作用的影響
　　經駐極體作用的胰島素溶液與未經駐極體作用的胰島素溶液具有相似的降糖規(guī)律，經+1000V駐極體和-1000V駐極體作用胰島素的降糖效果更佳。
　　駐極體胰島素經皮給藥系統(tǒng)具有穩(wěn)定性好，使用方便