銅催化的不對(duì)稱(chēng)Michael加成及伯胺催化劑在手性磺酰胺合成中的應(yīng)用.pdf

1、本論文研究工作主要分為兩部分:第一部分，手性銅催化劑在不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)中的應(yīng)用;第二部分，手性伯胺催化劑在手性磺酰胺類(lèi)化合物合成中的應(yīng)用，下面分別進(jìn)行介紹。
　　第一部分:手性銅催化劑在不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)中的應(yīng)用
　　不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)，是常見(jiàn)的最直接的構(gòu)建手性碳-碳鍵的方法。在多種不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)中，硝基乙酸酯作為Michael給體參與的反應(yīng)得到了人們廣泛關(guān)注，這主要是因?yàn)橄趸?/p>

2、酸酯可以看作為α-氨基酸的前體來(lái)獲得多種合成中間體，其中，硝基乙酸酯與不飽和羰基化合物的Michael加成反應(yīng)尤其得到了人們的廣泛研究。然而在先前的工作中所使用的催化劑多為有機(jī)小分子催化劑，由于硝基乙酸酯較強(qiáng)的酸性導(dǎo)致許多金屬催化劑都無(wú)法適用于該類(lèi)反應(yīng)，我們?cè)谙惹皩?shí)驗(yàn)室催化劑的基礎(chǔ)上，成功發(fā)展了首例銅催化的硝基乙酸酯的不對(duì)稱(chēng)Michael反應(yīng)，并利用該方法合成了多種生物活性分子。
　　第二部分:手性伯胺催化劑在手性磺酰胺類(lèi)化合物合

3、成中的應(yīng)用
　　手性磺酰胺結(jié)構(gòu)作為最常見(jiàn)的優(yōu)勢(shì)骨架廣泛存在于許多藥物活性分子中，因此對(duì)于這類(lèi)化合物的不對(duì)稱(chēng)合成一直是人們的研究熱點(diǎn)，在這里我們利用發(fā)展的多種伯胺催化劑，將它們分別應(yīng)用于多種不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)，如磺酰酮亞胺的直接不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)，氟烷基取代的縮醛胺的脫水不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)及形式的aza-Diels-Alder反應(yīng)，從而獲得多種手性磺酰胺分子。
　　1.磺酰酮亞胺的直接不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)
　　酮

4、亞胺與醛的直接不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)在小分子催化劑興起的初期就得到了有效的解決，而與之對(duì)應(yīng)的酮亞胺與酮的反應(yīng)則由于缺乏高效的催化劑一直以來(lái)都是個(gè)挑戰(zhàn)性的工作。在這里我們通過(guò)在簡(jiǎn)單的苯丙氨酸中引入磺酰肼的結(jié)構(gòu)，一方面增加了催化劑中的氫鍵位點(diǎn)，另一方面增強(qiáng)了催化劑中氫鍵給體的酸性，從而成功發(fā)展了一類(lèi)高效的伯胺催化劑，并將其應(yīng)用于環(huán)狀的磺酰酮亞胺與酮的首例不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)，所獲得的產(chǎn)物表現(xiàn)出潛在的抗HIV-1活性。
　　2.氟

5、烷基取代的縮醛胺的脫水不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)
　　氟作為一種特殊的元素在藥物開(kāi)發(fā)中得到了廣泛的應(yīng)用，其中氟烷基取代的β-氨基醇結(jié)構(gòu)是一類(lèi)β分泌酶抑制劑的母核結(jié)構(gòu)，該抑制劑可用于治療老年癡呆癥，然而對(duì)這類(lèi)結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱(chēng)合成到目前還未得到很好的解決。在這里我們通過(guò)簡(jiǎn)單的步驟合成了氟烷基取代的縮醛胺底物，該底物在手性氨基酰胺催化劑條件下通過(guò)原位脫水與酮發(fā)生Mannich方法，從而獲得了多種含氟烷基取代的季碳手性中心化合物，通過(guò)簡(jiǎn)單的衍生

6、我們獲得了重要的藥物合成中間體三氟甲基取代的β-氨基醇結(jié)構(gòu)。
　　3.氟烷基取代的縮醛胺的形式的aza-Diels-Alder反應(yīng)
　　手性哌啶環(huán)骨架廣泛存在于多種天然產(chǎn)物和藥物分子中，而另一方面在藥物分子中引入氟原子通常可以大幅度提高藥物的活性或改善藥物代謝，基于這一背景，氟烷基取代的手性哌啶環(huán)近些年在藥物開(kāi)發(fā)中也得到了人們的關(guān)注。然而由于缺乏合適的氟烷基的底物和高效的催化劑，該骨架的不對(duì)稱(chēng)合成還未得到很好的解決。在這里我