Y220C突變影響p53C蛋白質結構穩(wěn)定性的分子機理與抑制劑篩選.pdf

1、p53是迄今發(fā)現(xiàn)的突變頻率最高的一種腫瘤抑制蛋白質，其對癌癥的發(fā)生和發(fā)展有著重要的影響。p53的突變會導致其抑癌功能喪失，從而誘導癌癥的發(fā)生。大約1/3的突變體是結構突變體，其中 Y220C是研究較多的一種突變體。該突變會加劇 p53蛋白質變性而發(fā)生聚集。本文首先利用分子動力學(MD)模擬方法研究了 p53C蛋白質突變體 Y220C（p53C-Y220C）的結構變化，發(fā)現(xiàn)雖然p53C-Y220C整體穩(wěn)定性與野生型p53C差異不大，但Y2

2、20C突變會造成突變體周圍的Y220C cluster區(qū)域穩(wěn)定性降低。進一步分析發(fā)現(xiàn)，Y220C突變會導致該蛋白質分子內氫鍵數(shù)目降低，從而破壞Y220C cluster的原有的Beta-折疊結構，進而降低該蛋白質的穩(wěn)定性。MD模擬結果揭示了Y220C突變對p53核心結構域造成的結構影響，為恢復 Y220C突變體高效穩(wěn)定劑的篩選和設計奠定了堅實的基礎。
　　為了獲得該突變體的穩(wěn)定劑，本文依次利用利賓斯基5原則和分子對接從DrugBa

3、nk4.0數(shù)據(jù)庫中篩選獲得了3個潛在的穩(wěn)定劑分子。然后利用全原子MD模擬進一步驗證這3個分子和目標蛋白質之間的親和作用。結果發(fā)現(xiàn)只有他克林能夠緊密結合到 Y220C突變所形成的疏水空腔之中。進一步分析表明，他克林和目標蛋白質之間的主要作用力為疏水和靜電相互作用，其中疏水相互作用占主導地位。他克林分別與目標蛋白質的殘基Leu145，Asp228和Val147形成3個氫鍵。并基于MD模擬軌跡詳細分析了他克林與p53突變體Y220C的結合過程