靶向碳納米管載藥體系的功能化設計及抗腫瘤活性、光熱治療的研究.pdf

1、碳納米管具有特殊的結(jié)構特征，被廣泛用于電化學，機械性能，生物醫(yī)藥領域的研究。由于具有大的比表面積，可以較高程度的吸附或共價鍵合大部分分子，同時物理特性如在近紅外的強吸收，可用于光熱治療，基于此，我們利用碳納米管的特性，選用不同修飾劑對其進行表面功能化，并負載不同的抗腫瘤藥物，同時研究了光熱治療與化學治療結(jié)合的抗腫瘤活性及作用機制。本文的主要研究內(nèi)容如下：
　　1.生物素靶向多壁碳納米管體系抑制膠質(zhì)瘤C6細胞增殖的機制研究。

2、　　本章用生物素（Biotin）表面功能化修飾多壁碳納米管，制備具有特異性識別腫瘤細胞的Biotin@MWCNTs/Oxa體系。通過MTT法篩選表明其能夠有效抑制膠質(zhì)瘤C6細胞的增殖。此外，Biotin能夠特異性識別腫瘤細胞膜上的生物素受體，能顯著提高藥物在腫瘤細胞內(nèi)的累積量。同時，Biotin@MWCNTs/Oxa能夠通過受體介導和肌動蛋白、網(wǎng)格蛋白、脂質(zhì)筏蛋白介導的內(nèi)吞作用進入細胞，并在溶酶體釋放，引起ROS的過量產(chǎn)生，造成DNA損

3、傷，進而抑制C6細胞的增殖。
　　2.靶向單壁碳納米管和靶向多壁碳納米管載藥體系的抗腫瘤活性和機制對比。
　　本章通過RGD-c表面功能化修飾SWCNTs體系和MWCNTs體系，并從多個方面來對比了兩者的區(qū)別，比如載藥率，安全性，選擇性，藥物釋放速率及分子機制等。SWCNTs體系在載藥率，藥物釋放速率和細胞選擇性吸收上具有相對的優(yōu)勢，其原因是SWCNTs體系的比表面積更大。而在抗腫瘤活性方面，對比其不同正常細胞下的安全系數(shù)，

4、SWCNTs體系與MWCNTs體系各有各自的優(yōu)勢。流式分析結(jié)果顯示 DOX@SWCNTs-F127-RGD和DOX@MWCNTs-F127-RGD均是引起細胞凋亡和G0/G1期阻滯來誘導MCF-7細胞死亡的。
　　3.功能化多壁碳納米管載藥體系在熱化療方面的抗腫瘤活性及作用機制研究。
　　本章內(nèi)容設計并制備了具有pH響應的三嵌段聚合物和靶向多肽AE105雙重修飾的碳納米管體系，同時負載水溶性差的有機硒化合物 PSeD作為抗腫

5、瘤藥物。利用碳納米管體系在近紅外的吸收并將之轉(zhuǎn)化為熱能的特性，結(jié)合PSeD的細胞毒性，探索了其抑制三陰乳腺癌MDA-MB-231細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及相關分子機制。功能化修飾的碳納米管體系能夠在腫瘤微環(huán)境中更多的聚集，從而增加進入腫瘤細胞的量，而AE105能夠選擇性與腫瘤細胞膜上的uPAR結(jié)合，從而識別腫瘤細胞。當PSeD@MPPTA-AE105進入腫瘤細胞后，在808nm激光的照射下，碳納米管迅速升溫，而負載的PSeD由于升溫后分子

6、間劇烈的運動，從材料上脫落，當溫度升到42℃及以上時，導致癌細胞死亡，而對于已侵襲、轉(zhuǎn)移的細胞，由PSeD發(fā)揮后續(xù)的殺滅作用。相關的分子機制研究顯示：PSeD@MPPTA-AE105在808nm激光照射下，引起胞內(nèi)ROS累積，從而引起與DNA損傷相關蛋白ATM,P-His。P-Chk1,P-Chk2和BRCA1的過度表達，繼而激活p53通路和MAPKs信號通路，進一步激活Caspase級聯(lián)反應，最后促使細胞凋亡；同時，PSeD@MPPT