PI3K-mTOR靶點抗腫瘤藥物的研發(fā).pdf

1、癌癥是當今危害人類健康的重要疾病，癌癥病人的增加以及發(fā)病年輕化，導致抗腫瘤藥物需求量的急劇上升，2008年全球在銷售的抗腫瘤藥物總額為290億美元，到2015年迅速增長到950億美元。傳統(tǒng)的放療和化療在治療癌癥的同時也存在嚴重的缺陷，選擇性低并且毒性較大，正逐漸被淘汰。新型的靶向藥物正在被研究人員所重視，它們具有選擇性高，毒性低等特點，近些年來雷帕霉素類、替尼類等藥物正廣泛的應用于臨床階段。
　　雷帕霉素類抑制劑主要通過抑制哺乳動

2、物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，阻斷PI3K-AKt-mTOR通路的信號傳遞，從而抑制腫瘤細胞的生長分化。近年來PI3K/mTOR抑制劑成為新的國際熱點，科學統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，PI3K/mTOR信號通路不僅在各種癌癥中廣泛地表達，而且在每一種常見癌癥機制中起著重要作用，依維莫司、坦西莫司等藥物已經(jīng)用于臨床。但是，傳統(tǒng)的雷帕霉素類抑制劑存在水溶性差、生物利用率低的缺點，新型小分子抑制劑克服了這些缺點，例如PF-0469150、GSK2126458等

3、藥物正在進行臨床試驗。
　　本文以雷帕霉素靶蛋白為靶點，參考PF-04979064、BEZ-235等化合物結(jié)構(gòu)，根據(jù)相關化合物與靶蛋白的共結(jié)晶實驗結(jié)果，設計合成了10個新型PI3K/mTOR抑制劑，通過1HNMR和LC-MS確定結(jié)構(gòu)的正確性，并選用3株腫瘤細胞進行MTT實驗，以測試化合物的抗腫瘤活性。選取細胞活性最好的化合物進行工藝研究，以降低生產(chǎn)成本提高產(chǎn)率，用于后續(xù)的安評實驗和GMP生產(chǎn)，最終目標產(chǎn)物總收率25％，純度98.5