pH響應(yīng)性聚合物膠束的制備及體外抗腫瘤活性研究.pdf

1、聚合物高分子材料作為藥物載體用于包載疏水性藥物成為近年來研究的熱點。但在體循環(huán)過程中，聚合物膠束會因溫度、pH值以及離子強度等微小的環(huán)境變化而出現(xiàn)膠束粒子變形或分解，從而導(dǎo)致藥物未到達(dá)腫瘤部位就已經(jīng)釋放，使其作用效果不理想。針對以上所述問題，人們利用人體內(nèi)腫瘤組織的pH值低于正常組織這種環(huán)境差異設(shè)計出具有pH響應(yīng)性的聚合物載體，能有效地傳遞以及控制藥物釋放。本研究以正丙胺引發(fā)聚合得到聚天冬氨酸芐酯（PA-PBLA）；同時對聚乙二醇單甲醚

2、（mPEG）進(jìn)行修飾，使其具有醛基的活性基團；然后將修飾后的mPEG與PA-PBLA反應(yīng)生成含有苯甲酸亞胺鍵的生物可降解嵌段聚合物（PA-PBLA-mPEG）。以此構(gòu)建pH敏感型載藥膠束，同時與不含苯甲酸亞胺鍵的mPEG-PBLA載藥膠束進(jìn)行對比，其主要研究內(nèi)容如下：
　　本文選用生物相容性較好且具有生物可降解性的L-天冬氨酸和聚乙二醇為主要原料，以mPEG-NH2或正丙胺作為引發(fā)劑，設(shè)計并合成了聚合物mPEG-PBLA和含亞胺鍵

3、的聚合物PA-PBLA-mPEG。并通過紅外、核磁和GPC對這兩種聚合物的結(jié)構(gòu)以及分子量分別進(jìn)行了表征。此外，還對聚合物的臨界膠束濃度進(jìn)行了測定，結(jié)果表明PA-PBLA-mPEG聚合物的CMC值為2.34μg/mL，比mPEG-PBLA聚合物的低，因此PA-PBLA-mPEG聚合物更易形成膠束。
　　通過薄膜分散法制備了聚合物空白膠束，以及含羥基喜樹堿的載藥膠束mPEG-PBLA/HCPT和PA-PBLA-mPEG/HCPT。TE

4、M結(jié)果顯示，這兩種載藥膠束的粒徑分布良好，呈球形，平均粒徑為230-260nm。穩(wěn)定性實驗結(jié)果表明，mPEG-PBLA和PA-PBLA-mPEG載藥膠束均具有較好的穩(wěn)定性。此外，pH響應(yīng)性實驗結(jié)果表明，不含亞胺鍵的聚合物載藥膠束在不同pH下的粒徑無明顯變化；而含有亞胺鍵的聚合物載藥膠束在不同pH的誘導(dǎo)下變化顯著，其在pH7.4下粒徑變化不明顯，而在pH6.0、5.0酸性條件下變化較大，且酸性越強變化越顯著。
　　采用高效液相色譜法

5、測定PA-PBLA-mPEG以及mPEG-PBLA載藥膠束的包封率、載藥量，結(jié)果顯示mPEG-PBLA載藥膠束的載藥量和包封率均稍低于PA-PBLA-mPEG載藥膠束。以羥基喜樹堿為模型藥物，考察了兩種載藥膠束在不同pH磷酸緩沖液下的體外釋放行為。實驗結(jié)果顯示，PA-PBLA-mPEG載藥膠束中HCPT的釋放具有pH響應(yīng)性，pH值越低，相同時間內(nèi)的累計釋放量越高；而mPEG-PBLA載藥膠束中HCPT在不同pH值下的累計釋放量相差不大，

6、且均大于PA-PBLA-mPEG載藥膠束在pH7.4下的累計釋放量。
　　本文通過MTT法對空白聚合物膠束以及載藥膠束分別對L-02細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的抑制作用進(jìn)行了考察。實驗結(jié)果顯示，聚合物空白膠束對L-02細(xì)胞無明顯毒副作用。載藥膠束對人肝癌細(xì)胞HepG2具有顯著的抑制作用：PA-PBLA-mPEG載藥膠束對HepG2細(xì)胞抑制作用比游離 HCPT、mPEG-PBLA載藥膠束強。pH響應(yīng)性載藥膠束對HepG2細(xì)胞抑制率較強，這