pH響應(yīng)性聚合物膠束的制備及體外抗腫瘤活性研究.pdf

1、聚合物高分子材料作為藥物載體用于包載疏水性藥物成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。但在體循環(huán)過(guò)程中，聚合物膠束會(huì)因溫度、pH值以及離子強(qiáng)度等微小的環(huán)境變化而出現(xiàn)膠束粒子變形或分解，從而導(dǎo)致藥物未到達(dá)腫瘤部位就已經(jīng)釋放，使其作用效果不理想。針對(duì)以上所述問(wèn)題，人們利用人體內(nèi)腫瘤組織的pH值低于正常組織這種環(huán)境差異設(shè)計(jì)出具有pH響應(yīng)性的聚合物載體，能有效地傳遞以及控制藥物釋放。本研究以正丙胺引發(fā)聚合得到聚天冬氨酸芐酯（PA-PBLA）；同時(shí)對(duì)聚乙二醇單甲醚

2、（mPEG）進(jìn)行修飾，使其具有醛基的活性基團(tuán)；然后將修飾后的mPEG與PA-PBLA反應(yīng)生成含有苯甲酸亞胺鍵的生物可降解嵌段聚合物（PA-PBLA-mPEG）。以此構(gòu)建pH敏感型載藥膠束，同時(shí)與不含苯甲酸亞胺鍵的mPEG-PBLA載藥膠束進(jìn)行對(duì)比，其主要研究?jī)?nèi)容如下：
　　本文選用生物相容性較好且具有生物可降解性的L-天冬氨酸和聚乙二醇為主要原料，以mPEG-NH2或正丙胺作為引發(fā)劑，設(shè)計(jì)并合成了聚合物mPEG-PBLA和含亞胺鍵

3、的聚合物PA-PBLA-mPEG。并通過(guò)紅外、核磁和GPC對(duì)這兩種聚合物的結(jié)構(gòu)以及分子量分別進(jìn)行了表征。此外，還對(duì)聚合物的臨界膠束濃度進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果表明PA-PBLA-mPEG聚合物的CMC值為2.34μg/mL，比mPEG-PBLA聚合物的低，因此PA-PBLA-mPEG聚合物更易形成膠束。
　　通過(guò)薄膜分散法制備了聚合物空白膠束，以及含羥基喜樹堿的載藥膠束mPEG-PBLA/HCPT和PA-PBLA-mPEG/HCPT。TE

4、M結(jié)果顯示，這兩種載藥膠束的粒徑分布良好，呈球形，平均粒徑為230-260nm。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，mPEG-PBLA和PA-PBLA-mPEG載藥膠束均具有較好的穩(wěn)定性。此外，pH響應(yīng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不含亞胺鍵的聚合物載藥膠束在不同pH下的粒徑無(wú)明顯變化；而含有亞胺鍵的聚合物載藥膠束在不同pH的誘導(dǎo)下變化顯著，其在pH7.4下粒徑變化不明顯，而在pH6.0、5.0酸性條件下變化較大，且酸性越強(qiáng)變化越顯著。
　　采用高效液相色譜法

5、測(cè)定PA-PBLA-mPEG以及mPEG-PBLA載藥膠束的包封率、載藥量，結(jié)果顯示mPEG-PBLA載藥膠束的載藥量和包封率均稍低于PA-PBLA-mPEG載藥膠束。以羥基喜樹堿為模型藥物，考察了兩種載藥膠束在不同pH磷酸緩沖液下的體外釋放行為。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PA-PBLA-mPEG載藥膠束中HCPT的釋放具有pH響應(yīng)性，pH值越低，相同時(shí)間內(nèi)的累計(jì)釋放量越高；而mPEG-PBLA載藥膠束中HCPT在不同pH值下的累計(jì)釋放量相差不大，

6、且均大于PA-PBLA-mPEG載藥膠束在pH7.4下的累計(jì)釋放量。
　　本文通過(guò)MTT法對(duì)空白聚合物膠束以及載藥膠束分別對(duì)L-02細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的抑制作用進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，聚合物空白膠束對(duì)L-02細(xì)胞無(wú)明顯毒副作用。載藥膠束對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2具有顯著的抑制作用：PA-PBLA-mPEG載藥膠束對(duì)HepG2細(xì)胞抑制作用比游離 HCPT、mPEG-PBLA載藥膠束強(qiáng)。pH響應(yīng)性載藥膠束對(duì)HepG2細(xì)胞抑制率較強(qiáng)，這