生物藥劑學和藥物動力學重點總結

1、1.生物藥劑學 生物藥劑學（biopharmaceutics，biopharmacy）——研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素，機體生物因素和藥物療效之間相互關系的科學。生物藥劑學的研究內容 生物藥劑學的研究內容：1、研究藥物的理化性質與體內轉運的關系：溶解度、分配系數-----滲透速率。粒徑、晶型、晶癖----溶出、釋放。穩(wěn)定----代謝。2、研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內過程影響3、根據機體

2、的生 理功能設計緩控釋制劑4研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運，為靶向給藥系統(tǒng)設計奠定基礎。5、研究新的給藥途徑與給藥方法6、研 究中藥制劑的溶出度和生物利用度7、研究生物藥劑學的研究方法. 目的 目的：正確評價藥劑質量，設計合理的劑型、處方及生產工藝，為臨 床合理用藥提供科學依據，使藥物發(fā)揮最佳治療作用。 2．生物藥劑學的劑型因素和生物因素 生物藥劑學的劑型因素和生物因素.1 .1劑型因素 劑型因素：化學性質、物理性質、劑型及服法、輔

3、料、藥物配伍、工藝條件等。2生物因素 生物因素：種族 差異、性別差異、年齡差異、生理和病理差異、遺傳因素等。3. 3.口服藥物消化道吸收的因素 口服藥物消化道吸收的因素 一物化 一物化1、解離度、脂溶性和分子量2、溶出速率3、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性二劑型 二劑型：固體制劑的崩解與溶出、劑型對藥物吸收的影響、制劑處方對藥物吸收的影響、制備工藝對藥物吸收的影響。三生理性因素 三生理性因素胃腸液的成分與性質、胃排空和胃空速率、腸內運行、食物

4、的影響、胃腸道代謝作用的影響 4.影響體內藥物分布的主要因素 影響體內藥物分布的主要因素:體內循環(huán)與血管透過性的影響、藥物與血漿蛋白結合的能力、藥物的的理化性質與透過生物膜的能力、 藥物與組織的親和力、藥物相互作用對分制的影響。 5.影響藥物代謝的因素 影響藥物代謝的因素給藥途徑對藥物代謝的影響、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響、藥物光學異構性對藥物代謝的影響、、酶抑制和 誘導對藥物代謝的影響、生理因素對藥物代謝的影響。4藥物的體內過程：

5、吸收、分布、代謝、排泄。吸收（Absorption）：藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程。分布（Distribution）：藥物進入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉運的過程。代謝（Motabolism）:藥物在吸收過程或進入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內酶系統(tǒng)的作 用，結構發(fā)生轉變的過程。排泄（Excretion）：藥物或其代謝產物排出體外的過程。轉運（transport）：藥物的吸收、分布和排泄過程統(tǒng) 稱為轉運。處置（disposition）

6、：分布、代謝和排泄過程稱為處置。消除（elimination）：代謝與排泄過程藥物被清除，合稱為消除。 5片劑口服后的體內過程有：片劑崩解、藥物的溶出、吸收、分布、代謝、排泄。 7生物膜的結構 生物膜的結構：三個模型。細胞膜經典模型(lipid bilayer)，生物膜液態(tài)鑲嵌模型(fluid mosaic model) ，晶格鑲嵌模型：細胞膜的組成：①、膜脂：磷脂、膽固醇、糖脂②少量糖③蛋白質。生物膜性質：膜的流動性；膜結構的不對稱性

7、；膜結構的半透性。 8膜轉運途徑 膜轉運途徑。細胞通道轉運：藥物借助其脂溶性或膜內蛋白的載體作用，透過細胞而被吸收的過程。是小分子水溶性的藥物轉運吸收的通道。細胞旁路通道轉運：是指一些小分子物質通過細胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的過程。是脂溶性藥物及一些經主動機制吸收藥物的 通道。 9藥物通過生物膜的幾種轉運機制及特點： 藥物通過生物膜的幾種轉運機制及特點：(一)、被動轉運(passive transport)是指藥物的膜轉運服從濃度梯度

8、擴散原理，即從高濃度一側向低濃度一側擴散的過程。①.單純擴散(passive diffusion) 又稱脂溶擴散，脂溶性藥物可溶于脂質而通過生物膜.絕大多數有機弱酸或有機弱 絕大多數有機弱酸或有機弱堿藥物在消化道內吸收 堿藥物在消化道內吸收.1）藥物的油/水分配系數愈大，在脂質層的 溶解愈大，就愈容易擴散。（2）大多數藥物的轉運方式屬于單純擴 散。（3）符合一級速率過程②、膜孔擴散(memberane pore transport)

9、 又稱濾過，凡分子量小于100，直徑小于0.4nm的水溶性或極性藥 物，可通過細胞膜的親水膜孔擴散。藥物的腎排泄和藥物進入肝的過程服從該機制 藥物的腎排泄和藥物進入肝的過程服從該機制.特點：1)膜孔擴散的藥物：水、乙醇、尿素等。2)借助膜兩側的滲透壓差、濃度差和電位差而擴散。被動轉運的特點：(1)從高濃度側向低濃度側的順濃度梯度轉運(2)不需要載體，膜對藥物無 特殊選擇性(3)不消耗能量，擴散過程與細胞代謝無關，不受細胞代謝抑制劑的影響

10、(4)不存在轉運飽和現象和同類物競爭抑制現象。 （二）載體媒介轉運(carrier-mediated transport) 借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程1促進擴散(facilitated diffusion又稱易化擴散，是指某些非脂溶性藥物也可以從高濃度處向低濃度處擴散，且不消耗能量。特點：1) 促進擴散的藥物：氨基酸、 D-葡萄糖、D-木糖、季銨鹽類藥物。2) 吸收位置：小腸上皮細胞、脂肪細胞、腦-血

11、脊液屏障血液側的細胞膜中。單純擴散與促進擴散的 比較2主動轉運(active transport) 指借助載體或酶促進系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側向高濃度側的轉運，又稱逆流轉運。主動轉運的藥 物：K+、Na+、I-、單糖、氨基酸、水溶性維生素以及一些有機弱酸、弱堿等弱電解質的離子型。部位：藥物的主動轉運主要在神經元、 腎小管及肝細胞中進行。特點：(1)逆濃度梯度轉運(2)需要消耗機體能量(3)需要載體參與(4)速率及轉運量與載體量及其活

12、性有關(5)存在競 爭性抑制作用(6)受代謝抑制劑影響(7)有結構特異性和部位特異性。(三)、膜動轉運(membrane mobile transport) 指通過細胞膜的主動變形 將藥物攝入細胞內或從細胞內釋放到細胞外的轉運過程。胞飲(pinocytosis) ：溶解物、液體 。吞噬(phagocytosis)：大分子、顆粒狀物。 膜轉運特點： (1)不需要載體；(2)需要能量；(3)有部位特異性 10 pH-分配假說 分配假說：藥

13、物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數。Henderson-Hasselbalch方程： 弱酸性： 弱酸性：pKa-pH=lg(Cu/Ci)。弱堿性： 。弱堿性：pKa-pH=lg(Ci/Cu) Cu，Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。 胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥 物解離常數pKa與消化道pH的函數：1當酸性藥物的pka值大于消化道體液pH值時（通常是酸性藥物在胃中），則未解離型藥物濃度Cu占有

14、 較大比例。2當堿性藥物pka值大于體液pH值時（通常是弱堿性藥物在小腸中），則解離型藥物濃度Ci所占比例較高。藥物在腸內的吸收不 藥物在腸內的吸收不符合 符合pH分配假說，一般較高原因： 分配假說，一般較高原因：吸收表面的微環(huán)境pH較低，大約5.3左右；分子型和離子型藥物的平衡轉化；有膜孔途徑；小腸吸收表 面積大11影響口服藥物吸收的因素 影響口服藥物吸收的因素 1)生理因素 生理因素：①、消化系統(tǒng)因素：（一）胃腸液成分與性質：不同部

15、位的胃腸液有不同的pH值；酶類對藥物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶；膽汁酸鹽：可增加難溶性藥物溶解度；糖蛋白：可吸附藥物或阻滯藥物的吸收；不流動水層（stagnant layer）：400nm；溶媒牽引效應（solvent drag effect）：促進作用 （二）胃排空和胃空速率：胃排空：胃內容物從胃幽門排入十二指腸的 過程胃空速率：胃內容物排出的速度。一級速率過程，與胃內容物體積呈正比.服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥

16、等 使胃空速率都可下降。（三）藥物在腸內運行：分節(jié)運動：環(huán)型肌的收縮與舒張，起混合作用；蠕動：推進胃內容物；粘膜與絨毛的運 動：粘膜肌層收縮，更有利于吸收。 （四）食物的影響： 改變胃排空速率，影響吸收速度或吸收量；胃內黏度增加，吸收水分，影響崩 解和吸收速度；高脂肪食物增加難溶性藥物吸收，如灰黃霉素。高蛋白食物影響以主動轉運吸收的藥物，如左旋多巴。 合并用藥。 （五）藥物在腸內的代謝：消化酶、腸道菌群產酶 ②、循環(huán)系統(tǒng)因素：胃腸

17、血流速度、肝首過效應、淋巴循環(huán)③、疾病因素：胃酸缺28 28血腦屏障 血腦屏障：腦組織對外來物質有選擇地攝取的能力成為血腦屏障。包括：血液-腦組織屏障；血液-腦脊液屏障；腦脊液-腦屏障。29決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是什么 決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是什么？影是組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。而藥物與組織器官的親和力主要和藥物的結構、解離度、脂溶性及蛋白質結合率有關。通常血流豐富的組織攝取藥物的速度快。

18、30 30表觀分布容積（ 表觀分布容積（V）：體內藥量與血藥濃度間相互關系的一個比例常數。V的大小說明什么？ 1.V＜血漿容量，說明該藥物血漿蛋白結合 率高，主要分布在血液中；2.V=體液總量，說明該藥物在體液分布均勻3.V＞體液總量，說明該藥物多被機體的器官、組織所攝取. 表觀 表觀分布容積的意義 分布容積的意義①Vd值它代表藥物透膜轉運和分布到體內各部位的特性。是由藥物的理化性質決定的常數。②Vd＝D/C反映藥物劑量與血 藥濃度的關

19、系，利用此公式，若測得血藥濃度，乘以其表觀分布容積，即可求得藥物在體內的總量。對指導臨床用藥具有重要意義。 31 藥物血漿蛋白結合和組織蛋白結合對表觀分布容積和藥物消除的影響 藥物血漿蛋白結合和組織蛋白結合對表觀分布容積和藥物消除的影響：當藥物主要與血漿蛋白結合時，其表觀分布容積小于它們的真實分布容積；而當藥物主要與血管外的組織結合時，其表觀分布容積大于它們的真實分布容積。蛋白結合率高的藥，體內消除較慢。藥物 藥物蛋白結合率的臨床意義

20、蛋白結合率的臨床意義藥物與血漿蛋白結合，能降低藥物的分布與消除速度，延長作用時間，并有減毒和保護機體的作用。藥物與血漿蛋 白結合率很高，藥物作用將受到顯著影響。藥理作用主要和血中游離藥物濃度有關，血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要因素。藥 物與蛋白結合 物與蛋白結合除了受藥物的理化性質、給藥劑量、藥物與蛋白質的親和力及藥物相互作用等因素外，還與動物種差、性別差異、生理和病 理狀態(tài)差異.人血漿中主要有三種蛋白質與大多數藥物結合有關白蛋

21、白、α 人血漿中主要有三種蛋白質與大多數藥物結合有關白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白 酸性糖蛋白、脂蛋白.32 物質從組織液向淋巴液的轉運 物質從組織液向淋巴液的轉運主要取決于物質的性質和分子量的大小..分子量大于 大于 5000 的藥物主要經淋巴轉運 的藥物主要經淋巴轉運；分子量 5000 以下的藥 物主要經血液轉運.不同乳劑給藥的淋巴濃度以 W/O/W 型＞W/O 型＞O/W 型為序.口服或直腸給藥大部分接進入血液，2% 進入淋巴

22、液…大分子物質通過腸管時，以淋巴轉運為主 33為什么弱堿藥物比弱酸性藥物易透過血腦屏障 為什么弱堿藥物比弱酸性藥物易透過血腦屏障？答 ？答：在血漿pH7.4時，弱酸性藥物主要以解離性存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在。一般來說，弱堿性藥物容易向腦脊液轉運。如水楊酸和奎寧在血漿pH7.4時，非離子型分別為0.004%-0.01%和9.09%，向腦脊液透過系 數分別為0.0026-0.006 min-1和0.078min-1前體藥物： 前

23、體藥物：將活性藥物衍生化成藥理惰性物質，該惰性物質為前體藥物，它在體內經化學反應或酶反應后，能夠回復到原來的母體藥物， 再發(fā)揮治療作用。酶抑制作用 酶抑制作用：某些藥物重復應用或與其他藥物合并應用時，可抑制酶降解而導致代謝減慢的現象。酶誘導作用 酶誘導作用：藥物可 促進酶的合成導致藥物代謝被促進的現象。 藥物代謝 藥物代謝：藥物被機體吸收后，在體內各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學反應，導致藥物化學結構上的轉變。 首過效應 首過

24、效應：藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉化作用，使部分藥物被代謝，最終進入體循化的原形藥物量減少的現象。 第一相反應 第一相反應：包括氧化、還原和水解三種，通常是脂溶性藥物通過反應生成極性基團；第二相反應 第二相反應：即結合反應，通常是藥物或第一相反 應的代謝產物結構中的極性基團與機體內源性物質反應生成結合物。 影響藥物代謝的因素 影響藥物代謝的因素。①、給藥途徑對藥物代謝的影響②、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響③、藥物的光學異構特性對藥

25、物代謝的影響 。①、給藥途徑對藥物代謝的影響②、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響③、藥物的光學異構特性對藥物代謝的影響④、酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影響⑤、生理因素對藥物代謝的影響 ④、酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影響⑤、生理因素對藥物代謝的影響 生理因素 生理因素答：影響藥物代謝的生理性因素主要包括年齡、性別、種族、疾病等等。1 兒童和老年人對藥物的代謝能力常常明顯低于成年 人，特別是胎兒及新生兒的藥物代謝酶活性低，甚至缺乏，多數情況

26、下不僅藥效高，而且容易產生毒性。藥物在老年人體內的代謝表現為 速度減慢，半衰期延長，耐受性減弱。2 性別對藥物代謝亦有影響，大鼠體內的肝微粒體藥物代謝酶的活性有性別的差異；大鼠體內的葡 萄糖醛酸結合，乙?；⑺夥磻纫舶l(fā)現有性別的差異。3 已知人群中藥物代謝的個體差異性是非常明顯的，主要原因有遺傳學差異合 肥遺傳學差異。遺傳學差異主要是由種族或家族遺傳特性所引起的。而非遺傳學差異主要由年齡、性別、肝功能、藥物代謝的時間周期節(jié) 律、體溫

27、、營養(yǎng)狀態(tài)以及環(huán)境因素等引起的。 藥物代謝可在 藥物代謝可在肝臟、腸胃道、血漿、腎、皮膚、鼻粘膜、腦和其他組織進行。肝臟是代謝的主要器官 肝臟是代謝的主要器官。藥酶主要存在于 藥酶主要存在于細胞的內質網、微 粒體、細胞液、溶酶體以及核膜和胞漿膜中。藥酶中最重要的酶 藥酶中最重要的酶是肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱單加氧酶。如何利用藥物代謝的規(guī)律來指導藥物及其制劑設計 如何利用藥物代謝的規(guī)律來指導藥物及其制劑設計答：（1）通過改變藥物的結

28、構制成前體藥物，增加藥物吸收過程的穩(wěn)定性或改變藥物 在體內的分布，可以將難以吸收的水溶性藥物制成親脂性的前體藥物，增加藥物的吸收，利用機體內靶部位特定酶的作用，將前體藥物代 謝成母體藥物起靶向作用。如氨芐西林制成前體藥物酞氨西林，增加其在胃液中穩(wěn)定性，進入腸道后受腸道非特異性酯酶的水解，轉化為 氨芐西林而吸收。多巴胺制成前體藥物左旋多巴，易被轉運到腦后，被腦內脫羧酶脫去羧基轉變成多巴胺而發(fā)揮作用。 （2）消化道重的代 謝酶較易被飽和，可

29、通過增大給藥量或利用某種制劑技術，造成代謝部位局部高濃度，使藥酶飽和來降低代謝速度，增加藥物的吸收量。 根據藥酶抑制劑的性質，可設計利用一個藥物對藥酶產生抑制，從而來減少或延緩另一個藥物的代謝，到達提高療效或延長作用時間的目 的，如左旋多巴配伍甲基多巴肼，甲基多巴肼有抑制小腸、肝、腎中的脫羧酶的作用，故能抑制左旋多巴的脫羧作用。 （3）對于許多在肝 中有首過效應而失效的藥物，為避免肝中藥酶對藥物的代謝，可考慮改變劑型，以增加這類藥物的適

30、用范圍。如硝酸甘油舌下片。 藥物代謝的觀點闡述生物藥劑學在藥物制劑中的作用 藥物代謝的觀點闡述生物藥劑學在藥物制劑中的作用答：（1）根據藥物代謝制定給藥途徑，如普萘洛爾，靜脈注射療效不及口服給藥， 普萘洛爾經口服在體內代謝成 4-羥基普萘洛爾和萘氧乳酸，而前者才有藥理作用。 （2）根據藥物代謝制定給藥劑量，代謝能力取決于藥 物代謝酶的活力和數量，會出現飽和現象和中毒反應，如阿司匹林和水楊酰甘氨酸；同時也可通過劑型而減緩代謝而提高吸收，如

31、水楊酰 胺顆粒劑有一個逐漸溶解、被吸收的過程，不易出現與硫酸結合反應飽和而使尿中排泄量增加， （3）利用酶抑制和誘導作用設計出新的劑 型，如左旋多巴等。因此掌握藥物的代謝規(guī)律，對于設計更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量，及對制劑處方的設計、工藝改革和指 導臨床應用都有重要意義。 為什么微粒在體內的半衰期很短，如何延長微粒在血液中循環(huán)時間？ 為什么微粒在體內的半衰期很短，如何延長微粒在血液中循環(huán)時間？1常規(guī)設計的微粒給藥系統(tǒng)在體內很快就

32、被網狀內皮系統(tǒng)的單核巨噬 細胞吞噬，因此半衰期很短。2通過改善微粒的親水性、增加微粒的柔韌性及其空間位阻，干擾吞噬細胞對微粒的識別過程。目前最常用 的方法就是采用表面修飾技術，該技術通過一定的化學反應，將非離子型聚合物以共價鍵的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的親水性 和柔韌性，又明顯增加了微粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，不易被識別，從而達到長循環(huán)的目影響微粒給藥系統(tǒng)體內分布的因素有哪 影響微粒給藥系統(tǒng)體內分布的因素有哪些？ 些？答：