急性缺血性腦卒中及藥物治療進展

1、,急性缺血性腦卒中腦保護及藥 物治療進展,重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 王運良 謝鵬 董為偉 賈延頡(鄭州大學),第三大死亡原因、頭號的致殘原因約1/3發(fā)病后死亡發(fā)病率：全球每年約400多萬 我國150萬五年存活率：歐洲55%，美國60%存活者：12~18%失語，22%不能行走，32%患抑郁癥，48%偏癱，24~53%不能獨立生活。給家庭和社會造成極大的負擔。,腦卒中的類型,大 血 管 血 栓

2、形 成,腔 隙 性 腦 梗 塞,缺血性腦損傷發(fā)生機制,從基因分子水平觀察和認識缺血性腦損傷。提出“損傷級聯(lián)反應”的概念。,興奮性毒性梗死周圍去極化炎癥凋亡級聯(lián)反應發(fā)生在缺血后數(shù)秒至數(shù)周，4種機制發(fā)生在不同時間點，但有重疊并互相聯(lián)系。,,腦 缺 血,CBF↓,能量代謝衰竭,離子失穩(wěn)態(tài)：Na+↑、Ca2+ ↑Cl- ↑K+ ↑IP3 ↑,興奮性神經(jīng)遞質釋放,,,,凋亡,,,電壓門控Ca2+ 通道激活并逆轉Na+- Ca2+

3、 交換泵,,Ca2+滲出,,,NMDA,AMPA通道激活,Ca2+內流,激活細胞酶：激酶、鈣調素nNOS、蛋白酶、脂酶,自由基產(chǎn)生,細胞器損傷,,,,,,,腦損傷的級聯(lián)反應,,,,,,,,細胞死亡,興奮性毒性,?興奮性氨基酸受體激活引起的神經(jīng)元死亡,?級聯(lián)反應都以興奮性毒性開始,?發(fā)生時間極短（數(shù)分鐘至數(shù)小時）,梗死周圍去極化,這種去極化在缺血灶中心被觸發(fā)，以不規(guī)律間歇擴散到梗死周圍區(qū)，使梗死中心擴展到半暗區(qū),時間窗：0h-12h

4、(?),炎癥,大量細胞毒性成分誘導的氧自由基和其它介質導致細胞因子和致炎癥酶原產(chǎn)生,時間窗：約6h-24h,凋亡,時間窗：數(shù)天-數(shù)周,●腦缺血引起細胞程序性死亡,腦卒中病理演變過程,神經(jīng)保護的合理性1．再灌流時間窗（reperfusion window）。2．神經(jīng)保護時間窗（neuroprotective window）。3．治療時間窗（therapeutic window）包括再灌流 及神經(jīng)保護時間窗。4．缺

5、血中心區(qū)5．缺血半暗帶（ischemic penumbra）：腦血流量 處于電衰竭（15–18ml/100g/min）與能量衰竭 （10 -12ml/100g/min）間的腦組織。 半暗帶：個體化，動態(tài),急性腦卒中腦保護治療目的,消除急性缺血性損傷后的生化紊亂，防止卒中進展防止再灌注損傷延長治療時間窗減輕卒中后神經(jīng)系統(tǒng)殘疾所帶來的負擔,表1 缺血性腦卒中的神經(jīng)保護策略改善灌注阻斷病理生化事

6、件增進內源性神經(jīng)保護途徑1． 興奮性氨基酸拮抗劑 NMDA受體拮抗劑（非競爭性、競爭性） 非NMDA受體拮抗劑 谷氨酸釋放抑制劑 谷氨酸轉運蛋白調節(jié)劑2． 作用于其他神經(jīng)遞質 GABA受體激動劑 血清素A1受體激動劑3． 內源性保護劑腺苷受體激動劑,,4． 慢Ca2+通道拮抗劑5． 抗氧化劑、自由基清除劑6． 作用于NO系統(tǒng)7． 親

7、免疫蛋白 8. 神經(jīng)生長因子及營養(yǎng)因子9． 抗炎癥治療10．低溫治療11．條件性中樞神經(jīng)源性神經(jīng)保護12．聯(lián)合治療 不同神經(jīng)保護劑的合用 神經(jīng)保護劑與溶栓13. 血管保護(中樞與周圍),,2．神經(jīng)保護治療的非藥物性策略（1）低溫：腦卒中伴體溫升高（>37.5C）者預后差。亞低溫治療急性顱腦損傷已獲得有效結果。研究者主張在卒中后數(shù)天維持體溫在安全的正常范圍（36.7 ~

8、37℃）是有益的，可降低顱內壓，改善臨床后果而無嚴重副反應。低溫治療動物腦缺血的腦保護效應已有明確的實驗依據(jù)，但對急性缺血性人腦卒中可能會有不利作用。Kammersgoard（2000）對意識清醒的急性卒中患者施以輕度降溫（36.8℃ ~ 35.5℃）取得可能有益效果，建議值得進行大規(guī)模隨機臨床試驗。 ● A10神經(jīng)元損害 復溫時補充多巴胺。,（2）條件性中樞神經(jīng)源性神經(jīng)保護（conditioned central

9、neurogenic neuroprotection, CCNN） 動物實驗研究已經(jīng)證明： 可增加缺血區(qū)CBF 減輕缺血區(qū)Wbc浸潤及腦水腫 減少缺血腦組織中的壞死及凋亡神經(jīng)元 縮小腦梗塞體積 預防性腦保護作用 可能會延長治療時間窗,CCNN 臨床應用于人腦卒中： 改善腦血流， 改善神經(jīng)功能， 減輕腦水腫，

10、 改善神經(jīng)功能， 加快功能恢復。,CCNN的腦保護機制 增加缺血腦組織血流 增強缺血半暗帶神經(jīng)元膜電位穩(wěn)定性 降低細胞外谷氨酸含量 下調nNOSmRNA表達 抑制腦血管免疫炎癥 下調iNOSmRNA、NF-κB的表達及nNOSmRNA 減少缺血腦組織的白細胞浸潤,,下調PKC激酶、鈣蛋白酶活性、ca

11、spases-3（CPP32 ）mRNA表達、COX-2的表達 上調缺血腦區(qū)Hsp70表達、bcl-2mRNA、（rIAP）凋亡抑制蛋白mRNA、CREB、GAP-43mRNA、5-HT及氧化DNA損傷的修復酶KU70及γOGG1的表達 減少神經(jīng)元壞死與凋亡，發(fā)揮腦保護效應；改善腦功能,增強神經(jīng)功能的恢復,腦卒中不同時間點的治療策略,3、藥物治療,腦卒中,CBF↓和能量代謝衰竭,,離子失穩(wěn)態(tài),,,興奮性神經(jīng)遞

12、質↑,,,羅吡唑,Ca2+超載,,,,Ca2+阻滯劑,,,,,NMDA,阻滯劑,激活細胞酶：激酶、鈣調素nNOS、蛋白酶、脂酶,,自由劑釋放,膜損傷,,,,胞二膦膽鹼,凋亡,炎癥反應：TNF、IL-1、PDF↑,,,細胞死亡,,,微血管阻塞,,,,,抗ICAM,細胞因子抑制劑,,自由劑清除劑、他汀類,,,,抗ICAM,,生長因子,積極有效的腦保護治療可挽救腦組織,(1)鈣通道阻滯劑,鈣通道阻滯劑是最先評估在卒中后具有神經(jīng)保護的

13、藥物之一。原理減少鈣通過電壓靈敏鈣通道流入細胞。幾項研究表明，尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪對局灶性腦缺血具有神經(jīng)保護作用。一般認為缺血后6-12h應用有效，12-48h無效，48h后后果更差。尼莫地平30mg口服 每日4次，對缺血性腦卒中有益。,(2)抗興奮性毒性作用藥物,腦卒中后釋放大量興奮性氨基酸，通過刺激幾種類型受體興奮突觸后神經(jīng)元，使鈣離子內流，后者又可激活各種酶類，最終損害細胞。,2.1.1 鈉離子通道阻滯劑,阻斷電壓依

14、賴性鈉通道，抑制EAAs釋放拉莫三嗪（Lamotigine）、拉莫三嗪衍生物（ BW619C89、 BW1003C87）以上三藥動物試驗均有效，BW619C89的開發(fā)由于 CNS毒性而被推遲,卡馬西平，動物實驗有效Fosphenytoin，動物實驗有效，Ⅲ期臨床無效阿樸長春胺酸乙酯（Vinpocetine），有益智作用，可改善腦代謝和血液流變學,,2.1.2 利魯唑（riluzole）,商品名為力如太（rilutek），動物實驗

15、表明在局灶性和全腦缺血模型中具有神經(jīng)保護作用。主要藥理學性質是抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Glu能神經(jīng)傳導：①使電壓依賴性鈉通道失活，從而阻滯去極化引起的神經(jīng)元動作電位的激活；②作用于Glu能神經(jīng)突觸前膜，抑制興奮性氨基酸釋放；③直接但非競爭性地阻滯興奮性氨基酸受體；④激活一個G-蛋白依賴的信號傳導路徑，進而激活特異酶如腺苷酸環(huán)化酶,2.1.3羅吡唑（Lubeluzole）,是一種新型的神經(jīng)保護劑，為化學合成的苯噻唑衍生物。動物實驗和初步臨床應用

16、療效令人鼓舞。它通過抑制Glu的釋放，阻斷Glu誘導NO活性的通路和拮抗鈣離子等作用，干預急性缺血后級聯(lián)反應的多個步驟，保護缺血半暗帶的神經(jīng)元，促進腦細胞的存活。,歐洲進行的安慰劑對照的多中心臨床Ⅱ期試驗中，在頸動脈系統(tǒng)腦梗死發(fā)病后6h內靜滴7.5mg本品，隨后每天靜滴10mg共5天，兩周后的療效評價，治療組的病死率下降11.1%，受損神經(jīng)功能的康復率有提高。,,羅吡唑,2.1.4 鉀通道開放劑,動物實驗表明鉀通道開放劑能明顯擴張腦血管

17、，增加腦血流量，明顯減少腦缺血的腦梗死體積。可拮抗谷氨酸引起的神經(jīng)元興奮毒性，對Glu受體NMDA介導的腦缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用。,目前已上市的KATP開放劑多屬大分子化合物，不易透過BBB進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但已有的研究結果已展示了令人振奮的前景。今后研究的熱點將是研制高組織選擇性，易透過BBB的KATP開放劑。BMS-204352正在進行Ⅲ期臨床試驗。,,鉀通道開放劑,(3) Glu受體拮抗劑,,NMDA受體拮抗劑,應用NM

18、DA受體拮抗劑目的在于抑制神經(jīng)元對谷氨酸過度釋放的激活反應，拮抗鈣進入神經(jīng)元的受體。但NMDA受體拮抗劑藥物有較多的副作用，因此對這些藥的應用有許多反對意見。,◆ MK—801 是一種競爭性NMDA受體拮抗劑，會引起類苯環(huán)己哌啶(PCP)的擬精神病效應，可導致神經(jīng)元的空泡現(xiàn)象，精神障礙，心血管抑制 。只進行動物實驗，未在臨床上使用。,NMDA受體拮抗劑,,◆ NPS 1506 是一種中等親和力、非競爭性NMDA受體拮抗劑。在I期

19、臨床研究中，靜注5-100mg NPS1506有良好的耐受性，100mg劑量時的副作用包括輕度的頭昏眼花及輕度頭痛，輕至中度的共濟失調，沒有心血管副作用。NPS1506的半衰期長(約60h)，單次靜脈給藥能給人類提供持續(xù)的神經(jīng)保護作用。,NMDA受體拮抗劑,,NMDA受體拮抗劑,,dextrorphan,◆Aptiganel (cerestat, CNS 1102)、,動物實驗有效，臨床試驗均失敗,選擇性AMPA受體拮抗劑,(3) Gl

20、u受體拮抗劑,◆ AMPA拮抗劑的毒性一般較NMDA拮抗劑強。例如原型AMPA的拮抗劑NBQX即因腎毒性而被停用。一些較新的AMPA拮抗劑目前仍處在初級臨床階段。,◆動物實驗AMPA拮抗劑可減少梗死體積◆第二代藥物水溶性很好，正在進行Ⅱ期臨床試驗,選擇性AMPA受體拮抗劑,,鎂對缺血性腦損傷的保護作用在動物體外和體內實驗中已得到很好的證實。臨床研究證實，MgSO4治療急性腦卒中可起到腦保護作用。,(4) 鎂 劑,鎂對神經(jīng)保護作用

21、的可能機制是：?、僮铚﨓AAs介導的Ca2+內流；?、谕ㄟ^血管介質（5-HT，PGD2a）、抗血管痙攣、舒張腦循環(huán)　增加缺血局部的腦血流量；　③競爭磷脂離子連接位點，抑制脂質過氧化；,鎂 劑,臨床上用25％硫酸鎂20ml加入生理鹽水500ml中靜滴，連用7-10d，對急性缺血性卒中有效。,鎂 劑,,(5) GABA受體激動劑,● 抗衡谷氨酸的生理和毒性作用?！?增強GABA活性可部分阻止與缺血相關的去極化。 ● 臨床Ⅱ

22、期研究顯示，治療急性缺血性卒中是安全的，Ⅲ期臨床試驗目前正在進行。,◆ GABA協(xié)同劑蠅聾醇(muscimol)和氯甲噻唑(clomethiazo1e)能減小動物卒中模型的梗死體積。最近已完成了對氯甲噻唑的三期臨床試驗。,◆ 卒中12小時內開始應用，在相對較大面 積腦梗死病人中40％有效，使自理能力提高30％。,,GABA受體激動劑,(6)蛋白生長因子,各種腦損傷的動物模型證實生長因子具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用。這些生長因子包括堿性

23、成纖維細胞生長因子（bFGF）、神經(jīng)營養(yǎng)素（NTs包括NGF，BDNF，NT-3，NT-4/5）、轉化生長因子-β(TGF-?)和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）。,◆成纖維細胞生長因子家族目前有9個（FGF 1-9），其中bFGF為FGF2，它由Shing等于1984年首次從腫瘤細胞中提取出來。bFGF是一種具有多種生物活性的神經(jīng)營養(yǎng)因子。,蛋白生長因子,,◆bFGF是在中風動物模型中研究得最廣泛的多肽類生長因子，在局灶性缺血/再灌

24、注模型中，發(fā)現(xiàn)用bFGF處理的動物其梗死體積可減少40-50%，這些動物缺血后感覺運動障礙也有相應的減輕。bFGF超量表達的轉基因小鼠對缺血性損傷更加耐受。,蛋白生長因子,,最近國外發(fā)現(xiàn)小劑量bFGF與胞二磷膽堿合用，治療腦梗死有協(xié)同作用，并可減輕或避免副作用,蛋白生長因子,,(7)神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物,神經(jīng)節(jié)苷脂GM1（單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂）是目前研究較為成熟的一種藥物，也是最重要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一。對動物缺血模型研究有效。,GM1神經(jīng)

25、保護機制　①抑制持續(xù)性Ca2+內流；?、谕ㄟ^干涉 PKC在胞膜的磷脂酰結合點而抑制PKC從胞液向胞膜的轉位，縮短Glu受體過度激活導致的PKC轉位延長，減輕PKC活性升高從而抑制興奮性毒性發(fā)生；?、劬S持細胞膜上Na+-K+-ATP酶及Ca2+ -Mg2+-ATP酶的活性，維持細胞內外鈣離子平衡；　?、茱@著減少Glu導致的自由基和NO生成，繼而減少神經(jīng)細胞的死亡。,,(8)自由基清除劑,◆ 急性腦卒中后腦內自由基大量產(chǎn)生使膜結構遭

26、到破壞，影響膜的通透，使離子轉運、生物能的產(chǎn)生和細胞器的功能發(fā)生一系列的病理生理改變，導致神經(jīng)元損害。 ◆ 目前除臨床上常用的維生素C、維生素E、谷胱甘肽、甘露醇和苯巴比妥等，已開發(fā)一系列新的自由基清除劑。,自由基清除劑腦保護作用機制?、僖种畦F催化反應，減少自由基產(chǎn)生；?、谥苯忧宄|超氧基（LOO.）,阻斷自由基鏈　式反應，抑制脂質過氧化；?、垡种凭S生素E的氧化分解；　?、苤苯咏档土u自由基（*OH）；?、莘€(wěn)定細胞膜，阻斷

27、花生四烯酸的釋放；?、蘧S持代謝率，減少乳酸堆積；?、咭种埔谎趸厦福∟OS）。,,◆依達拉奉（Edar-avone）注射液是國內最近開發(fā)上市清除自由基的新型腦神經(jīng)保護劑。,◆可捕獲羥自由基,對腦缺血動物模型的體內研究表明,該藥可減輕腦缺血引起的腦水腫及組織損傷。動物實驗表明，本品可改善大鼠因大腦中動脈阻塞再灌流而引起的神經(jīng)缺陷癥狀，能顯著降低死亡率，縮小腦梗塞范圍，減輕腦水腫。,依達拉奉,,國外臨床研究證實，發(fā)病24小時內開始給藥

28、，依達拉奉組綜合改善率為73.8％發(fā)病后72小時內給藥，依達拉奉組綜合改善率64.8％，國內臨床研究表明，伊達拉奉對腦卒中神經(jīng)缺損有效率64.32％；,依達拉奉,,(9)抗炎劑,缺血后的炎性反應是腦缺血后繼發(fā)性損傷機理的一部分。由于缺血后的炎性反應是一種遲發(fā)性過程，它在缺血性損害發(fā)生后幾小時開始持續(xù)數(shù)天，因此針對炎癥的治療就比其它 的神經(jīng)保護治療方法如阻斷谷氨酸受體激活有更長的治療時間窗。,一種已被廣泛探討的抗炎策略是抑制缺血后炎癥細胞

29、特別是中性白細胞的浸潤。以下幾種方法已在動物模型中研究過并證實其具有相當?shù)纳窠?jīng)保護作用：抗嗜中性白細胞單克隆抗體；嗜中性白細胞抑制因子；抗CD11b/CD18抗體和抗ICAM抗體；IL-1受體拮抗劑。,抗炎劑,,(10) 神經(jīng)修復劑,胞二磷膽堿,促進細胞膜的合成，穩(wěn)定細胞膜減少膜崩解和自由基生成增強細胞的膽堿儲備可減少中風模型的梗塞體積，促進功能恢復,神經(jīng)保護劑臨床試驗失敗的原因1．動物模型與臨床卒中病人的差異2．卒中人群的

30、異質性3．治療時間窗4．治療靶：半暗帶5．神經(jīng)保護劑對灰質與白質的作用不同6．神經(jīng)保護劑的治療劑量及副反應 7．評價標準：梗塞大小與行為結果,,8． 神經(jīng)保護劑治療缺血性卒中的最佳療程，對其 III期臨床試驗失敗亦可能有關。9． 可加劇缺血性腦損害的驅體因素10．結果評定的選擇決定試驗成敗>藥物的真實效果11．小樣本解釋大試驗結果12．低灌流是所有腦缺血的病因機制的最后通路，缺

31、 血腦組織的灌流狀態(tài)的個體差異，藥物的有益效 果被未控制的低灌流或再灌流狀態(tài)，及藥物本身 改變了組織灌流所掩蓋。,對今后神經(jīng)保護劑臨床試驗的一些建議1．治療終點早、晚期功能評分、影像學（缺血與梗 塞體積）病理性替代指標烯醇化酶、S100、MBP2．入選標準3．試驗應包括對可能會影響結果的處理與控制，包 括:伴隨疾病、可能的并發(fā)癥、溶栓藥物的應用、

32、病程中應用可能影響功能恢復的藥物、二級預防 的達標、恢復治療與康復等。,,4．根據(jù)完善的藥物II期試驗結果，計劃神經(jīng)保護劑 的安全性與合理化療程, 并逐步延長治療時間窗， 及多重治療時間窗。5．重視研究神經(jīng)保護劑在病人的藥代動力學，為進 一步改善臨床應用及試驗提供重要依據(jù)。6．聯(lián)合應用神經(jīng)保護劑，或神經(jīng)保護劑與溶栓藥物 合用；卒中后不同時期選擇應用多藥“雞尾酒”治

33、 療。,7．選用理想的神經(jīng)保護劑用于急性缺血性卒的治療，理想的神經(jīng)保護劑的特點是：① 可在臨床上應用；② 對眾多卒中亞型及不同程度的卒中有效；③ 使用簡單（口服或靜脈給藥）；④ 有效治療時間窗（癥狀發(fā)生后時期）范圍寬；⑤ 年輕或伴有不同合并癥（為心臟?。┑睦夏瓴∪?均能耐受；⑥ 可與rt-PA、抗凝劑、或抗血小板聚集劑合用；⑦ 價低。⑧ 作用于多個靶點。,新的治療策略● 單一狹窄時間窗可能被多重治療

34、時間窗，卒中后 不同時期選擇應用多藥“雞尾酒”治療所替代 ● 缺血后遲發(fā)性神經(jīng)元死亡 抗凋亡治療的作用● 需要多藥治療及綜合療法,,● 神經(jīng)保護以外的治療 利用腦的修復機制 增強恢復的藥物（補充或增強神經(jīng)遞質） 刺激修復機制，促功能恢復 1. 卒中后腦的背景變化

35、 突觸重建 生長因子表達 2. Remapping與康復 3. 卒中后藥理學性處理,目前認為大劑量的胞二磷膽堿可取的更好的療效，主張腦卒中急性期每日1000-2000mg靜脈滴注。,,亞低溫,其它措施,實驗證實34℃對腦組織缺血有保護作用亞

36、低溫持續(xù)時間大多數(shù)主張2-5天復溫基本上采用每1-2天升1℃的緩慢升溫方式，復溫速度每小時不超過0.1℃，若快速復溫會因腦溫急劇上升而發(fā)生急性腦腫脹。,電刺激小腦頂核,增加缺血腦組織血流量增強缺血半暗帶神經(jīng)元膜電位的穩(wěn)定性降低腦組織細胞外Glu含量抑制腦血管免疫炎癥反應,其它措施,將來可能的最佳卒中治療:發(fā)展時間窗及綜合療法 ● 卒中前 對高危病人的預防性神經(jīng)保護 ● 卒中后數(shù)分到數(shù)小時

37、 ★ 急性再灌流治療 靜脈溶栓 動脈內溶栓 靜脈內/動脈內綜合溶栓 機械性再灌流技術 CCNN,,● 卒中后數(shù)分、小時或天 ★ 神經(jīng)保護治療：多種藥物“雞尾酒” ，針對缺血級聯(lián)

38、反應的不同方面，或卒中后不同時間點序貫用藥。 抗壞死劑 抗黏附/抗-炎癥劑 抗凋亡劑 ★ 綜合溶栓及神經(jīng)保護治療 ★ 控制葡萄糖 ★ 控制體溫

39、 CCNN,● 卒中后數(shù)天、周或月 ★ 恢復性治療（針對特殊缺損（如步態(tài)、 上臂功能） ★ 恢復性藥物 生長因子結合康復？ 干細胞療法結合康復？ 基因療法？ ★ CCNN

40、● Ongoing 避免“有害性”藥物 卒中二級預防：包括綜合抗栓劑,,頸動脈內膜切除術治療頸動脈狹窄： 選擇病人的新途徑對有癥狀病人的建議1. 有局灶性癥狀成體征者與狹窄70~99%可建議作內膜切除術2. 近有充血性心衰 (近3月)心肌梗塞、心血管功能不穩(wěn)定，應待恢復后考慮內膜切除術3. 生命器官衰竭不考慮作內膜切除術,,4. 狹窄50~69%選擇男性病人有半

41、球癥狀，而 非視網(wǎng)膜，尚伴顱內A狹窄5. 狹窄50~69%的婦性及所有其他危險可考慮 內膜切除6. 非侵入法證實狹窄應繼以血管超影，專家操 作后狹窄7. 凡致死癥并發(fā)癥<7%的手術者作內膜切除術8. 對所有作內膜切口除術者應進行危險因素長 程處理,1．神經(jīng)系統(tǒng)細胞移植的可行性和目的性,可行性主要是指神經(jīng)細胞移植到宿主腦內能否有 效存活的問題。目的性主要希望替代因創(chuàng)傷、疾病或衰老而失去

42、的神經(jīng)系統(tǒng)功能，因此針對不同病因，其目的性不同。 補充神經(jīng)遞質； 提供受損傷的神經(jīng)細胞所需的營養(yǎng)物質； 通過用移植物代替因創(chuàng)傷或疾病而受損的神 經(jīng)細胞，產(chǎn)生解剖學和功能聯(lián)系，以實現(xiàn)對已 損細胞的直接“細胞替換”。,干細胞移植治療,2．細胞移植的特點,3．移植細胞的種類,非基因修飾的細胞,原代神經(jīng)細胞（Primary neuron）來源：人胚胎的原

43、代神經(jīng)細胞優(yōu)點：具有分裂增殖能力，而且胚胎組織的 MHC尚未充分表達，供體和受體遺傳差 異性還不大，移植物較易存活應用：胚胎黑質細胞移植治療帕金森病 胚胎紋狀體移植治療亨廷頓病 胚胎脊髓神經(jīng)細胞移植治療肌萎縮性脊髓 側索硬化癥或脊髓損傷缺點：供體細胞來源困難；面臨倫理學的困擾,基因修飾的細胞,靶細胞

44、 永生化細胞 神經(jīng)細胞 非神經(jīng)細胞性細胞 神經(jīng)干細胞,載體 逆轉錄病毒 單純皰疹病毒 腺病毒 腺病毒相關病毒,基因修飾的細胞,基因選擇 神經(jīng)營養(yǎng)因子（NT-3、NT-4/5、GDNF、 BDNF、CTNF等） 其他營養(yǎng)因子（bFGF、CT-1、VEGF等） 促進再血管化（Angiopoie

45、tin-1等） 誘導免疫耐受（IL-10等） 抗凋亡（Neuro-Bak等） 某些特殊基因（TH、dystrophin微小基因等）,,技術路線,大 鼠,NSCs,磁標記NSCs,分離、培養(yǎng),鑒 定,純化及誘導分化,磁標記物,生長曲線的影響,誘導分化的 影響,LacZ基因的影響,磁標記NSCs移植,組織學方法鑒定,正常鼠＋磁標記NSCs組,模＋磁標記NSCs組,模＋非磁標記NSCs組,MCAO組,相