炎癥反應和全身炎癥反應綜合征

1、炎癥反應和全身炎癥反應綜合征,引起炎癥的因素：生物學因子免疫反應物理性因子化學性因子等參與炎癥反應的細胞：單核巨噬細胞（M）、中性粒細胞（PMN）、內(nèi)皮細胞（EC）和血小板。,,炎癥反應是多種細胞、多種因子(包括炎癥介質(zhì)、促炎或抗炎因子)以及細胞粘附分子參與的非常復雜的反應。它們之間具有相互促進或相互拮抗的關系，共同構成了復雜的調(diào)控網(wǎng)絡。 細胞信號轉導系統(tǒng)在炎癥反應的調(diào)控中發(fā)揮重要作用，與炎癥的啟動、放大和反應過程密

2、切相關。,炎癥介質(zhì)(化學介質(zhì)）組成：200多種，胺類、肽類、其它來源：1.細菌及其產(chǎn)物，如LPS2.炎細胞釋放:促炎細胞因子、花生四烯酸 代謝產(chǎn)物（脂質(zhì)炎癥介質(zhì)）、 活性氧等,3. 血管活性胺：組胺、5－羥色胺等4. 體液中的炎癥介質(zhì)： 激肽系統(tǒng) 補體系統(tǒng) 凝血酶系統(tǒng),作用： 活化炎細胞，啟動炎癥反應。 收縮血管內(nèi)皮細胞，導致組織水腫和滲出。 血管或其他部位的平滑肌 收縮或

3、擴張；,致 炎 因 子 肥大細胞脫顆粒，釋放組織胺微靜脈EC收縮，血管壁通透性增高凝血因子和補體成分滲出到血管外 凝血 新的炎癥 活化的白細胞補體活化 介質(zhì)生成 內(nèi)皮細胞 白細胞－內(nèi)皮細胞

4、 粘附,,,,,,,,二、炎癥的啟動（一）炎細胞的激活過程,炎癥啟動的特征是參與炎癥反應的細胞的激活。能激活炎細胞的有病原體及其產(chǎn)物、免疫復合物、補體以及創(chuàng)傷和壞死組織的產(chǎn)物等，它們通過不同的受體啟動炎細胞內(nèi)的信號轉導途徑，激活多種轉錄因子和酶，從而合成和釋放細胞因子(如促炎細胞因子IL-1? 和 TNF-?等)、趨化因子、脂質(zhì)炎癥介質(zhì)和活性氧等。,Toll樣受體(toll

5、like receptor,TLR)是一類識別病原信號的受體，在果蠅和哺乳動物細胞的宿主防御中起重要作用。至少有10個成員。,TLRs recognizes the following motifs,TLR4介導LPS的信號轉導和炎細胞的激活 LPS與受體結合后，通過TLR的胞內(nèi)區(qū)直接或間接啟動炎細胞內(nèi)的多條信號轉導通路：（1） 激活轉錄因子NF-?B等， 促進促炎細胞因子（proinflammatory cyt

6、okine），如 TNF-?、 IL-1、 IL-6、粘附分子以及誘導性NO合酶等的表達。,（2) 激活Ras-Raf-ERK通路以及應激激活的p38MAPK通路和JNK/SAPK信號通路。（3）激活PLC－PKC信號通路、鈣信號通路和磷脂酶A2(PLA2)，產(chǎn)生花生四烯酸及其衍生物脂質(zhì)炎癥介質(zhì)。,,MyD88,MyD88 is an adapter molecule. It recruits IRAK the Toll like r

7、eceptor complexes following stimulation. The association between MyD88 and IRAK is mediated through a DD-DD (blue) interaction (DD mean death domain).,二、炎癥反應的擴大和釋放反應激活的炎細胞能產(chǎn)生一系列促炎細胞因子、趨化因子和脂質(zhì)炎癥介質(zhì)等，并表達多種粘附分子。,（一）促炎細胞因子

8、 促炎細胞因子包括TNF?、IL-1和IL-6等。 它們又可在細胞表面受體的介導下，激活細胞信號轉導通路，導致促炎細胞因子等炎癥介質(zhì)的進一步釋放，導致炎細胞的進一步激活和炎癥反應的擴大，通過正反饋性的調(diào)節(jié)引起炎癥瀑布反應(inflammatory cascade)。,促炎細胞因子（TNF?和IL-1等）與LPS一樣，都能通過受體激活轉錄因子NFκΒ。,,,NFκB,（二）脂質(zhì)介質(zhì)為花生四烯酸的產(chǎn)物前列腺素（ Prostag

9、landins, PGs）白三烯（Leukotrienes， LTs）血栓素（TXA2)血小板激活因子（PAF）等,Prostaglandin(LT and TBX) Synthesis,Eric NiederhofferSIU-SOM,Membrane phospholipids,Thromboxane A2 synthase,Lipoxygenase,Arachidonic acid,,Cyclooxygenase,Pros

10、taglandins,,Leukotrienes,,Thromboxanes,,Glucocorticoids,,NSAIDsaspirin,,Dazoxiben,,BenoxaprofenZileuton,,Phospholipase A2,,,,（三）化學趨向物質(zhì)(chemotactic substances)及其作用1.趨化因子（ chemokines）家族 8－10kD的肽，已發(fā)現(xiàn)9種，如IL-8等 能趨化白細

11、胞（PMN、MΦ、淋巴細胞 等）。 受體為GPCR。,,2.其他具有趨化作用的物質(zhì) 細菌產(chǎn)物：fMLP 凝血因子：凝血酶 補體片段：C3a、C5a 活化的炎細胞產(chǎn)物：白三烯，如LTB4,三、炎癥反應的過程在炎癥介質(zhì)的作用和粘附分子的介導下，激活的白細胞與血管內(nèi)皮細胞發(fā)生粘附，并在趨化因子的作用下穿出血管壁向炎癥部位游走，之后吞噬細菌異物，經(jīng)氧依賴性和非依賴性途徑殺死細菌、清除異物，并促進損傷組織的修復。,,

12、,,在白細胞游出血管的過程中趨化因子和趨化物質(zhì)決定炎細胞趨化浸潤的方向性。炎癥介質(zhì)組胺、5－羥色胺、激肽等導致內(nèi)皮細胞收縮有助于白細胞游出血管。,（二）炎細胞的功能 1.吞噬細菌、異物 2. 呼吸爆發(fā)和細胞內(nèi)殺菌 靜止態(tài)PMN：氧消耗少，靠無氧酵解 吞噬的PMN：氧消耗增加數(shù)倍 釋放活性氧(H2O2，NO等） 參與細胞內(nèi)殺菌。,3.脫顆粒，釋放溶酶體溶酶

13、體酶包括：組織蛋白酶彈性蛋白酶膠原酶活性氧及其他,,分解細菌、異物，引起組織損傷,四、炎癥的調(diào)控 為防止過度的炎癥反應對機體的損害，體內(nèi)具有復雜的多層次的抗炎機制。（一）存在抑炎的細胞因子如IL－4、 IL－10等。（二）存在促炎細胞因子受體的抑制物,1. 存在可溶性受體的細胞因子受體，如可溶性TNF?受體。可溶性受體能與膜受體競爭結合配體，從而阻斷配體通過膜受體介導的信號轉導及作用。,,,,,,,,,,,,,膜,,信

14、號轉導,,,,配體,,可溶性受體,2.IL-1受體拮抗劑和II型IL-1受體 IL-1受體拮抗劑與IL-1?，?同源，能與IL-1受體結合，但不能引起效應，起封閉受體的作用。 II型IL-1受體又稱為IL-1的誘餌受體(decoy receptor)，該受體缺乏細胞內(nèi)區(qū)，能結合IL-1，但不能誘導信號轉導和效應，具有拮抗配體的作用。,（三)糖皮質(zhì)激素(GC)的抗炎作用 GC與其受體(GR)結合后，能促進膜聯(lián)蛋白-1和I

15、L-1受體拮抗劑等抗炎物質(zhì)的表達，并能通過GR在轉錄水平與NF-?B和AP-1的相互拮抗作用抑制多種炎癥介質(zhì)、細胞因子、趨化因子以及誘導性NO合酶的生成，因此可以將GC譬喻為體內(nèi)調(diào)制炎癥的“總開關”。,Prostaglandin(LT and TBX) Synthesis,Eric NiederhofferSIU-SOM,Membrane phospholipids,Thromboxane A2 synthase,Lipoxygena

16、se,Arachidonic acid,,Cyclooxygenase,Prostaglandins,,Leukotrienes,,Thromboxanes,,Glucocorticoids,,NSAIDsaspirin,,Dazoxiben,,BenoxaprofenZileuton,,Phospholipase A2,,,,綜上述，參與炎癥調(diào)節(jié)的有激素、多種體液因子(包括炎癥介質(zhì)和抗炎因子)以及細胞粘附分子，它們之間具有相互促進

17、或相互拮抗的關系，共同構成了復雜的調(diào)控網(wǎng)絡。這種復雜精細調(diào)控的目的是將炎癥控制在一定的限度，防止過度炎癥反應對組織的損傷。,,,五、炎性疾病 過強和過度的炎癥反應可造成血管內(nèi)皮細胞和其他組織細胞的廣泛損傷，導致缺血再灌流損傷、急性呼吸窘迫綜合征、類風濕性關節(jié)炎等炎癥性疾病。炎癥的擴散還可導致全身炎癥反應綜合征（SIRS)。,（一）急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS),,指原無心肺疾病，在各種病因作用下，發(fā)生急性肺泡毛細血管膜損傷而引起的

18、呼吸功能不全。 表現(xiàn)為呼吸急促，呼吸困難和進行性的低氧血癥。,acute respiratory distress syndrome,機制：,彌散障礙,,,,,,致病因子,白細胞激活，炎癥介質(zhì)釋放,肺毛細血管內(nèi)皮損傷,通透性?,肺泡水腫,出血透明膜形成,肺血管微血栓形成,肺不張,功能性分流?,V/Q ?,A-V吻合支開放,,死腔通氣 V/Q ?,解剖分流?,缺血，缺氧,,肺表面活性物質(zhì),,,,,,,,,,（二）全身炎癥反應

19、綜合征(systemic inflammatory response syndrome SIRS的本質(zhì)是機體的失去控制的、自持續(xù)放大 ( self-perpetuating amplification) 和自破壞 ( self-destructive ) 的炎癥，表現(xiàn)為彌散性炎細胞活化、炎癥介質(zhì)溢出(spillover)到血漿，并由此引起遠隔部位的炎癥反應。,,,臨床出現(xiàn)發(fā)熱、白細胞增多、心率和呼吸加快等體征，細菌的血培養(yǎng)可陽性

20、也可陰性。?？砂l(fā)展成膿毒性休克和多器官障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS) 。,炎癥失控的機制 1、促炎因子的持續(xù)作用 如腸道細菌移位?內(nèi)毒素血癥 組織凝血?活化NF-kB 多種細胞因子，粘附分子表達,,2.炎細胞反應性的異常(1)遺傳因素 TNF基因的多態(tài)性 (2)炎細胞的致敏,3.機

21、體抗炎機制的減弱 創(chuàng)傷、休克等 糖皮質(zhì)激素受體減少受體水平上的糖皮質(zhì)激素功能不全,,,組織損傷 炎癥介質(zhì) 炎細胞局部感染 大量釋放入血 活化機體抗炎 SIRS機制減弱 SIRS不是致病因子直接引起， 而是機體防御反應引起的。,,,,,,4、SIRS的并發(fā)癥 MODS

22、 致病因子 原發(fā)性MODS SIRS 繼發(fā)性MODS 痊愈或死亡5、SIRS的治療原則 抗炎,,,,,,,,,Eicosanoids,Phospholipid,Arachidonic Acid,,Phospholipase A2,Cyclic Endoperoxidase

23、s,,Cyclo-oxygenase,,,,,,,,,,,,PGI2vasodilatorhyperalgesicstopsplateletaggregationKidney,TXA2thromboticvasoconstrictorPlatelets,PGF2abronchoconstrictormyometrialcontractionUterus,PGD2vasodilator