重視心腦血管高危因素高同型半胱氨酸指南版

1、,高血壓防治指南新亮點重視心腦血管高危因素——高同型半胱氨酸,新指南 新觀點 新理念,— 高Hcy血癥,2010年版,中國高血壓防治指南指出：中國特點的心血管危險因素,中華心血管病雜志2011，7：586,,,,,主要內容,一、心血管病的中國現(xiàn)象二、Hcy與心腦血管疾病,,亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率(2002),,,傳統(tǒng)“三高”危險因素在中美人群,SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics

2、SystemReport on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009)N Engl J Med 2006;2010；北京大學學報(醫(yī)學版) 2007(39),高血壓 高血脂 高血糖,為什么？,,患病率低于美國,中國,,但腦卒中發(fā)病率高于美國！,,,關注中國人群心腦血管危險因素高同型半胱氨酸,SOURCE: CDC/NCHS, National

3、 Vital Statistics SystemReport on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009)N Engl J Med 2006;2010；北京大學學報(醫(yī)學版) 2007(39),1933年的一天，美國麻省總醫(yī)院急診室接診了一個8歲的小患者。這是一名具有愛爾蘭血統(tǒng)的男孩，已經頭痛、嗜睡、嘔吐四天了。醫(yī)生在病史詢問及體格檢查中發(fā)現(xiàn)，這男孩存在發(fā)育遲緩、智力障礙及先天性髖關

4、節(jié)畸形思維。入院后，小患者很快出現(xiàn)左側偏癱、持續(xù)高熱、血壓升高，三天后他終于抵擋不住病魔的折磨，離開了人世。尸體解剖發(fā)現(xiàn)，患者致命的殺手是頸動脈粥樣硬化所致的腦梗塞。,32年的懸案 ——是“誰”奪走了8歲兒的生命？,32年后，一名9歲愛爾蘭血統(tǒng)的美國小姑娘由于智力障礙在麻省總醫(yī)院兒科就診。女孩的媽媽告訴大夫，30多年前，自己的一位兄弟在很小的時候突然死于有相似癥狀的疾病。原來，30多年前的小男孩是這姑娘的舅舅！大夫將小姑娘的尿液

5、進行化驗，發(fā)現(xiàn)了一種特殊的化學物質——同型半胱氨酸。如果在患者尿中發(fā)現(xiàn)這種物質，則該患者就會還患同型半胱氨酸尿癥，一種遺傳病。由此，醫(yī)生推測小姑娘的舅舅—那個32年前死于中風的男孩，有同型半胱氨酸尿癥。,32年后，揭開的謎底 ——同型半胱氨酸被認識的歷史,,同型半胱氨酸是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝產物,,,,同型半胱氨酸,,,,同型半胱氨酸致病機理,1、內皮毒性作用： Hcy可引起內皮細胞損傷，尤其合并高血壓時更易

6、受損，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維2、刺激血管平滑肌細胞增生： Hcy可直接誘導血管平滑肌細胞增殖。,同型半胱氨酸致病機理,3、致血栓作用： Hcy可促進血栓調節(jié)因子的表達，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板內前列腺素合成增加，從而促進血小板粘附和聚集。 Hcy通過多種途徑損傷血管，它損傷血管內皮細胞同時刺激血管平滑肌細胞生長，二者導致的損傷阻塞血流通路；Hcy還破壞正常凝血機制；增加血栓形成引起心

7、臟病發(fā)作及中風 。,4、脂肪、糖、蛋白代謝紊亂　 Hcy可促進脂質沉積于動脈壁，泡沫細胞增加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結構，促進斑塊鈣化。,同型半胱氨酸致病機理,5、干擾谷胱甘肽的合成 谷胱甘肽是一種重要的高氧化劑，它能防止很多細胞成分的氧化互相作用，對血管產生保護作用。Hcy干擾谷胱甘肽的合成，從而對機體造成危害 。,同型半胱氨酸致病機理,6、影響體內的轉甲基化反應 Hcy濃度的升高會影響體內許

8、多物質的甲基化過程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白質、髓磷脂、多糖、膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細胞的發(fā)育及分化，這可能是Hcy致病的關鍵因素。,同型半胱氨酸致病機理,Hcy對心腦血管的損害,Hcy水平與冠心病患者生存率密切相關,,中華內科雜志 1999, 38（12）:821,Hcy水平越高，冠動脈病變的支數(shù)越多,多項大型流行病學研究薈萃分析血漿Hcy增加5µmol/L，腦卒中風險增加59%,BMJ,20

9、02,325:1202-1206,JANA.2004；7；11-24Circulation 2006;113;e409-e449,2006年美國AHA指南高同型半胱氨酸血癥>10?mol/L,,,,,,,2008年歐洲將高同型半胱氨酸血癥及其干預寫入指南,項目背景,In a meta-analysis of clinical trials evaluating the efficacy of folate supplement

10、ation for stroke prevention, folate was associated with an 18% reduction (RR, 0.82; 95% CI, 0.68 to 1.00; P0.045) in primary stroke risk. 378 supplementation also appeared to be beneficial for stroke prevention in patien

11、ts receiving folate for 36 months, cases with 20% reduction in homocysteine, and in populations without folate grain supplementation.,378. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of f

12、olic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876 –1882.,2010年4月美國將高同型半胱氨酸血癥及干預寫入卒中二級預防指南,,,,,Summary and GapsHyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of stroke. The

13、 results of trials that have examined the effect of homocysteine-lowering therapy with B-complex vitamins on risk of stroke are inconsistent. Stroke reduction generally was found in trials in which the duration of treatm

14、ent exceeded 3 years, the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%, the region did not fortify diet with folate, and participants had no prior history of stroke. Better understanding of the mechanisms throug

15、h which homocysteine causes atherosclerosis may enable identification of more targeted and effective therapies to reduce risk of stroke in patients with elevated homocysteine levels. RecommendationThe use of the

16、B-complex vitamins, pyridoxine (B6),cobalamin (B12), and folic acid, might be considered for prevention of ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia, but its effectiveness is not well established (Class IIb;

17、Level of Evidence B).,2010年12月美國將高同型半胱氨酸血癥及干預寫入卒中一級預防指南,遺傳因素決定了中國人群更易發(fā)生高Hcy血癥??！,同型半胱氨酸代謝通路,MTHFR,,,,,VB2,5’,10’ 甲基四氫葉酸,,,Betaine,,同型半胱氨酸,,,蛋氨酸,,MTR,5’ 甲基四氫葉酸,,,,,四氫葉酸,,VB12,,,,VB6,,,SAM,,,SAH,,,,,BHMT,,,Dimethylglycine,,

18、MTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代謝酶，該酶活性的改變能顯著性影響體內同型半胱氨酸的水平MTHFR C677T位點的遺傳變異屬于常染色體隱性突變（CC CT TT），帶有677TT基因型個體，特別在葉酸缺乏時，呈現(xiàn)異常高的同型半胱氨酸水平,,,C677T,,D919G,去甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）,C677T位點有三個基因團 CT雜合型（50.4%） CC重合型（24.8%） TT突變型（25.1%）,,MTH

19、FR活性↓,,HCY轉換率↓,,HCY水平↑,MTHFR C677T 基因型與同型半胱氨酸（Hcy）水平關系密切,,高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍,Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42,中國75%的高血壓患者伴高Hcy,六大城市研究（北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安）,N Engl J Med 2006;2010；北京大學學報(醫(yī)學版) 2

20、007(39)中華醫(yī)學雜志 2008，88（42）:2957-2961,我國人群特點: 葉酸嚴重缺乏我國：20－60％美國：0.06% MTHFR TT基因型頻率高我國：25％美國：1－12％,“H型”高血壓H-type Hypertension,,伴有血漿Hcy升高的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocyst

21、eine levels, are defined as H-type hypertension.,中華內科雜志 2008, 47 (12)：976-7,,Hcy 中國高血壓患者常規(guī)檢查項目,,新指南相關原文征引,HHCY*是腦卒中的獨立危險因素，顯著增加高血壓患者血管事件風險，指導高血壓高危分層管理HHCY*檢測具有臨床診斷、篩查和防治干預價值的界值是≥10µmol/L采用多效固定復方制劑“依那普利/葉酸片（