仿制藥質量一致性評價工作

1、謝沐風 上海市食品藥品檢驗所xiemufeng@sina.com,口服固體制劑,背景介紹與技術要求,《仿制藥質量一致性評價工作》,請大家將手機調至“振動”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等) 謝謝您的配合！,2012年1月20日，國務院下發(fā)了“關于印發(fā)國家藥品安全｀十二五‘規(guī)劃的通知”。其中最受矚目的就是將開展“仿制藥一致性評價工程”。,原文如下： 全面提高仿制藥質量。對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準

2、的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。藥品生產企業(yè)必須按《藥品注冊管理辦法》要求，將其生產的仿制藥與被仿制藥進行全面對比研究，作為申報再注冊的依據。（該項工程由國家統(tǒng)一指導開展）,本人工作經歷與行業(yè)成長史的融合,★ 1998年~至今 碩士研究生畢業(yè)后在本所工作 經歷了“1998年~2002年強仿期”和“

3、2002~2006仿制藥瘋狂期” 十分了解行業(yè)行業(yè)現(xiàn)狀…… 在2003年赴日本進修前，就已對國內仿制藥開發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已、對其中的核心技術要素找不到科學合理的答案。帶著太多的疑問踏上了征途……,★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙單位領導厚愛、公派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國家藥品檢驗所）進修，主要收獲如下：(1) 通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老師指導下，掌握了技術審評要點與審

4、評“門檻”，知曉了我國仿制藥審評中出現(xiàn)的一些技術缺失……,(2) 掌握了藥物各劑型關鍵評價指標與檢測方法，即藥品質量不僅可以生產出來，也可以檢驗出來！關鍵就看設定的檢測法/檢測指標是否“一針見血、切中要害”，這也是我們藥檢人員工作中應不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導我們如何更科學有效地開展工作（引申至該國口服固體制劑的市場抽查）,(3) 其時恰逢該國《藥品品質再評價工程》如火如荼開展，師從該項工程技術負責人，全面系統(tǒng)地學習了溶出度理念

5、與技術。 該國彼時情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進行了與原研品一致性的評價” 。（該國注射劑仿制藥很少，無必要進行）。 此次，秉承“他山之石、可以攻玉”理念，我國基本上效仿日本作法。,不同來源的同一藥品間生物利用度差異,,A 藥廠 / 原研制劑,,,療效差,,B 藥廠 / 仿制制劑,療效好,制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？,,兩者為什么會有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?,仿制

6、藥研發(fā)的瓶頸在哪里？,療 效 的 優(yōu) 劣,,體內生物利用度的差異,體外溶出曲線的不同,,制劑的優(yōu)劣,,,,關鍵、核心,對固體制劑的關注點與著眼點：,★ 療效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★（這才是制藥行業(yè)作為高科技產業(yè)的核心體現(xiàn)） ！客觀看待安全性 （雜質僅是錦上添花）！,只有溶出度/釋放度才是,☆ 這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質中溶出曲線的測定，絕非一個介質、一個時

7、間點、一個限度的測定！☆ 該測定已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內在品質一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內在品質呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”。,“固體制劑內在品質的靈魂與核心所在”！,溶出度核心理念 ★ 多條溶出曲線是 —— 口服固體制劑的 “指紋圖譜”！ ★,“多條溶出/釋放曲線的測定”,(1) 可用于評價不同來源同一制劑內在品質差距，從而 為彼此間臨床療效差

8、距提供佐證。(2) 可用于固體制劑藥物研發(fā)，降低BE試驗風險。(3) 可用于批間樣品穩(wěn)定性、均一性的質量評價。(4) 可用于各類變更的評價。(5) 可用于與口服固體制劑內在品質相關的所有環(huán)節(jié)。,環(huán)境（用pH 值表達） 蠕動強度（雖年齡增長、減弱）,人體消化道中最為關鍵的兩個參數,人體內消化道各器官的變化范圍,消化道各器官,變化范圍,胃,pH,1.2 - 7.6,表面張力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液體積 (

9、ml),5 - 200,十二指腸,pH,3.1 - 6.7,收縮壓 (mmHg),<3 - 30,小腸,pH,5.2 - 6.0,膽汁酸(mM),0 - 17,液體流速 (ml/min),0 - 2,,,,胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表（日本學者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數據）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 齡,胃酸缺乏者的比例 (%),,1984,,19

10、89-1994,,1995-1999,從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關的。 優(yōu)質藥品，可在任何體內環(huán)境下（即pH值的寬范圍內）都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。 劣質藥品，可能只在一種體內環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。,100,,中年婦女,0.6,A藥廠產品,,B藥廠產品,0,50,,0.2,

11、0.4,,老年患者,,年輕小伙,不同制劑的溶出度試驗曲線與不同患者體內生物利用度的關系 —— 引申至轉速比較,溶出度試 驗,不同患者體內生物利用度,槳板法、50轉,,槳板法、75轉,槳板法、100轉,彼此間就不相關了！,,100 轉,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% di

12、ssolved,,,A,,,B,50 轉,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,,,A,,,B,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),,,Capsule A,,,Capsule B,具體實例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關性,不相關,相 關,在身體機能虛弱者體內,★ 體外藥學一致（主要指多條溶出曲線一致）★ 體內生物利用度一致（即BE試驗成功）★ 臨

14、床療效一致（獲得醫(yī)生、患者的廣泛認可）,體外藥學一致,臨床療效一致,體內BA一致,,,,,● 體內外相關性理解(Ⅰ)： 體外一致 → 體內多數一致、BE試驗成功率高！ 何謂“體外一致”？ ● 如何提高BE試驗成功率？ 不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！,,均能夠具有相似的溶出曲線,,生物等效,大多數藥物,極少數藥物,生物不等效,體外溶出度試驗，在各種溶出介質中，在嚴格的溶出度條件下（低轉速）,生物等效性試驗

15、,,這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗的成功率！但并不能替代BE試驗！,生物利用度,,體外多條溶出曲線,處方/輔料/制劑工藝,,原研藥,生物利用度,,體外多條溶出曲線,處方/輔料/制劑工藝,,仿制藥,,,,相同,相同,不同,90%,企業(yè)界的使命,,仿制藥研發(fā)的必由之路 → “殊途同歸”,體外不一致 → 體內多數不一致、 BE試驗成功率低！ 《日本藥品品質再評價工程》就是充分利用了該點。 再評價時，由于無法再進行大量“BE試驗”

16、，故只好采用體外溶出曲線比對方法。給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！,體內外相關性的最新理解(Ⅱ),pH 7,溶出度,pH 1,.,.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正?；颊?預測體內血藥濃度,實測體內血藥濃度,胃酸缺乏患者,不同廠家生產的甲硝唑片體外溶出度與體內學藥濃度的相關性,A藥廠產品,B藥廠產品,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 輕 人,,,老 年 人,體內一致、即BE試驗成功

20、→ 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。 因BE試驗是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗的局限性所在！ 而原研制劑在臨床階段經過大量病例驗證。,體內外相關性的最新理解(Ⅲ),只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質虛弱患者體內生物利用度高的概率！ 以上這一觀點彌補了“生物等效性試驗的局限與不足”！,對溶出度試驗嚴格要求的意義,體內不一致、即BE試驗失敗

21、→ 則肯定會在體外某個溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關鍵就看體外溶出度研究的深度了（已有愈來愈多的案例證明）,體內外相關性的最新理解(Ⅳ),只要體外溶出度試驗比較得越充分、越多層次、多角度，多方面，就可使仿制品的內在品質無限趨近于原研品，從而實現(xiàn)仿制品的品質提升，做到簡便易行、科學合理！,口服固體制劑一致性評價技術手段,2004年2月本人回國 ~ 2012年1月20日規(guī)劃頒布,一

22、、 已上市國產仿制藥品質現(xiàn)狀1. 一部分藥品的臨床療效不如原研藥。 2. 市場抽驗合格率“居高不下”。3. 2008年起開展的“全國藥品評價性抽驗” 二、 行業(yè)內的種種現(xiàn)狀1. 招標現(xiàn)狀與根源2. 我國GMP的實施與藥品質量的關系……3. 進口藥市場份額的迅猛增長所帶來的深度思考……,1. 部分藥品的臨床療效不如原研藥★ 某些固體制劑國產藥與進口原研藥相比、臨床療效相距甚遠、價格也相差懸殊！★ 為什么不同廠家生產的同一

23、制劑、甚至同一廠家生產的不同批號，病人服用后也會有不同療效？《規(guī)劃》原文：部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距。首次官方承認！具體表現(xiàn)為：國產仿制藥中的一部分固體制劑在臨床上屬“安全無效”和“安全不怎么有效”行列。,2. 市場抽驗合格率“居高不下”—— 因為目前的質量標準擬定得太寬泛…… 在某些關鍵指標上的擬定甚至有時是為了讓產品合格，依然未能抓住品質關鍵，合格率自然極高。 說句玩笑話 —— 想不合格都難！

24、,以口服固體制劑為例，簡述如下：,★ 含量 沒有任何技術含量★ 含量均勻度 要求太低，國外A+2.4S＜15.0。 ★ 重量差異 只有精密度要求、無準確度要求，導致國 內相當一部分企業(yè)大膽“低限投料”生產 ★ 有關物質 沒有系統(tǒng)適用性試驗，雜質無針對性擬 定、限度要求寬泛；同時對于口服而言……★ 溶出度 最為核心靈魂指標，而我

25、國擬定的出發(fā)點是 背道而馳 → 為了讓既有產品都及格。,卡馬西平片的四條溶出曲線,槳板法、75轉、在四種介質中，5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過60%和不得少于70%。,我國藥典：槳板法、150轉、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％,公布標準批號的意義,完美制劑的完美表達！,尼群地平片的四條溶出曲線,,槳板法、100轉、在四種介質中（其中均含0.15％的吐溫-80），

26、45分鐘，限度均為70%,中國藥典：槳板法、100轉、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，60%。,★ 標準就是生產力 ★,在目前國內制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出訂出高標準、嚴要求的質量標準和科學嚴謹的評價體系，才能撬動企業(yè)進行深入細致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產；因為只有當產品按照質量標準檢測不合格時，企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處!!!,● 背景 按目前質量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著?！?/p>

27、 目的 力爭通過“探索性研究”，找到我國已上市仿制藥在體外某些檢測指標上與原研品的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！ （本人負責指導了全國藥檢所開展“采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內在品質”的工作，經過5年實驗，成果喜人，學以致用深感欣慰！）,3. “國家藥品評價性抽驗工作”簡介,● 結果 以下五類有難度制劑中，國內已上市仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂“鳳毛麟角”，很多皆相差甚遠，從而為體內生物利用度、為臨床療效差距

28、提供了佐證?！?難溶性藥物制劑 ★ 緩控釋制劑 ★ 腸溶制劑★ pH值依賴型制劑 ★ 治療窗狹窄藥物制劑,2009年國家評價性抽驗結果啟示(一),原研品3個批號—— 完美制劑的完美表達！,2009年國家評價性抽驗結果啟示(一),國內五家企業(yè)產品4條溶出曲線！,2009年國家評價性抽驗結果啟示(一),國內另六家企業(yè)產品?。ㄒ曛劣《确轮扑帲?● 為此、國家藥監(jiān)局網站“十二五規(guī)劃解讀（建議大家閱讀）”中有這樣的描述

29、：“……。因此，仿制藥與原研藥相比，質量存在一定的差距。對此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質量評價性驗證工作。結果顯示，仿制藥總體質量有保證，但部分產品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要指標?！?二、行業(yè)內各種現(xiàn)狀,1. 招標現(xiàn)狀與根源《規(guī)劃》原文：藥品價格與招標機制不完善，一些企業(yè)片面追求經濟效益，犧牲質量生產藥品。 深度剖析為什么出現(xiàn)“唯低價

30、論”現(xiàn)象：還是行業(yè)內唯一的聯(lián)系紐帶 —— 質量標準制訂得低、技術門檻低、評價體系簡單所致！ 同時，文號過多也是造成本行業(yè)亂象根源的所在！彼此間無差異化、只能“拼價格”！,★ 各企業(yè)紛紛投入巨資進行了硬件改造與升級換代，可藥品品質卻依舊差強人意。這其中的緣由在何處？ 請允許本人作個比喻：“做藥好比做饅頭”、“GMP好比廚房和制作饅頭的工藝”。我國的現(xiàn)狀是： “用五星級廚房生產出死面疙瘩” ；應是“用三星級廚房生產出五星級饅

31、頭”。 因此可以說：GMP與藥品品質沒有必然聯(lián)系，只有認知到這一點，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標，才能將有限的人力、物力和財力用在實處!!!,2. 舊版 / 新版GMP的實施與藥品品質間關系,★ 由于眾多因素導致目前進口藥的市場銷售份額在逐年擴大，并有愈演愈烈之趨勢；這些藥品皆已是專利過期，國內均已有眾多企業(yè)仿制后在生產銷售；但其價格依然是國產藥的數倍甚至十幾倍。為何會造成此種局面？值得業(yè)內人士的深思……（講述

32、本人同學受發(fā)改委領導接見、機敏回答的小故事）,3. 進口原研藥的市場銷售份額,《規(guī)劃》出臺背景介紹,● 針對固體制劑是安全性為主、還是有效性為主？ 國務院在2011年下半年組建《規(guī)劃》撰寫小組，深入調研了本行業(yè)各方面情況與現(xiàn)狀，且在高層領導深入基層了解我國藥品質量現(xiàn)狀時，有專家大膽指出：現(xiàn)今是解決有效性問題的時候了！ 于是，《仿制藥一致性評價工程》應運而生！,《規(guī)劃》進展介紹,● 2012年4月 國家局組團赴日本國立醫(yī)藥品

33、食品衛(wèi)生研究所藥品部了解該國實施的具體步驟與效果，并結合美國情況，最終確定效仿日本 “采用體外多條溶出曲線開展我國已上市口服固體制劑仿制藥一致性評價工作” 。 “他山之石、可以攻玉”！本人作為專家組成員參與其中，正在陸續(xù)起草一些《技術指導原則》。,實施方案 詳見國家藥監(jiān)局網站2013年2月16日公布的《 國家食品藥品監(jiān)督管理局關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知》?！?如何應對 —— 為企業(yè)獻計獻策1. 基藥目錄

34、 → 口服速釋固體制劑 → 國內有原研品的品種 → 測定其多條特征溶出曲線。2. 完善自我仿制品：講述具體要求……3. 力爭“拔得頭籌、脫穎而出”。,◆ 預測給行業(yè)帶來的影響,★ 一場革命、一次變革！★ 國家已下定決心，通過提高技術門檻與評價要求，對“浩瀚如海的品種”進行梳理和整頓。 該項工程至少歷時10年，將對已上市的所有化學藥品種進行評價，從固體制劑→液體制劑→小眾化劑型，大浪淘沙之后方顯英雄本色！,編 后 語,此

35、番國家終于從藥品質量入手，從滿足藥品的基本要素層面（主成分、含量等）開始向廣大患者有效性的高品質層面邁進！使制藥行業(yè)回歸至高科技行業(yè)，可謂是一場正本清源、改革圖新的勵志之舉!,“撬動”整個制藥行業(yè)和相關產業(yè)的全面發(fā)展! 使廣大人民群眾能夠使用到品質優(yōu)良、價廉物美的“有效藥”!,,,溶出度的深入研究和嚴格要求,,這一過程，必將“任重而道遠”!,,,,★ 當接觸到《日本藥品品質再評價工程》后才深刻意識到藥品的高科技體現(xiàn)在哪里？意識到祖國制