藥物不良反應及上市后監(jiān)測

1、藥物不良反應及上市后監(jiān)測,張莉蓉鄭州大學醫(yī)學院,臨床藥理學的主要職能,承擔新藥的評價與老藥的再評價，促進新藥的研究和發(fā)展對藥物不良反應進行調查和監(jiān)測承擔臨床藥理學教學和培訓提供臨床藥理服務與指導臨床合理用藥，如開展治療藥物監(jiān)測（TDM）；協(xié)助臨床醫(yī)生制訂藥物治療方案；進行臨床藥理會診向衛(wèi)生行政部門發(fā)揮咨詢作用,,新藥臨床試驗,I期（Phase I）臨床試驗 本期為在人體上進行新藥試驗的起始期，包 括：

2、*藥物耐受性試驗（Tolerance） *藥物動力學試驗（Pharmacokinetics） *生物利用度試驗（Bioavailability） 此期確定可用于臨床的安全有效劑量和合理的給藥方案,II期 (Phase II) 臨床試驗： 本期對新藥療效、適應癥和不良反應進行考察，通過隨機對照試驗對新藥的安全有效性作出確切評價。III期 (Phase III) 臨床試驗： 本期為擴大臨床

3、試驗，在多數醫(yī)院或全國范圍內進行，目的是在較大范圍內對新藥的療效、適應癥、不良反應和藥物相互作用等進行評價。IV期（Phase IV）臨床試驗： 本期的目的是對已在臨床廣泛應用的新藥進行社會性考察，著重于新藥的不良反應監(jiān)測。,,,,臨床藥學的主要任務,參與合理用藥；治療藥物監(jiān)測；藥物不良反應監(jiān)測；藥物信息的收集和咨詢服務；藥物相互作用和配伍研究；臨床藥代動力學和生物利用度研究；新制劑及新劑型的研究。,,,,

4、國際嚴重藥害,,1956-1961年，歐美等國使用“反應?！敝委熑焉锓磻獙е潞１獦踊?萬多例，死亡5000多人。,被反應停奪去胳膊的孩子們,藥物不良反應定義,藥物不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR） 質量合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。 (《藥品不良反應監(jiān)察管理辦法》及WHO定義),,ADR辨析,藥物濫用（吸毒）超量誤用偽劣藥品差錯、事故(未按規(guī)定方法用藥),

5、,不良事件/不良經歷,adverse drug event / experience，ADE藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件或經歷，該事件/經歷并非一定與該藥有因果關系。,,AE ? ADE ? ADR,ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式,副作用 (Side effect)毒性作用 (Toxic effect)后遺效應 (After effect)變態(tài)反應 (Allergic reaction)繼發(fā)反應 (Secondary r

6、eaction)特異質反應 (Idiosyncratic reaction),,藥物依賴性 (dependence)致癌作用(carcinogenesis)致突變(mutagenesis)致畸作用(teratogenesis)其它表現(xiàn)：首劑效應、停藥反跳,毒性作用 (toxic effect),由于病人的個體差異、病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時造成某種功能或器質性損害。 因服用劑量過大而發(fā)生的毒性作用，不屬

7、于藥物不良反應。過度作用(excessive effect)：指使用推薦劑量時出現(xiàn)過強的藥理作用，在定義上與毒性作用相符。,,ADR的分型 (Rawlins & Thompson,1977),A型ADR（量變型異常）:是由于藥物的藥理作用過強所致?？梢灶A測;通常與劑量有關;發(fā)生率高，但死亡率低。包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發(fā)反應等。,,B型ADR（質變型異常）是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應。難預測，

8、常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn);發(fā)生率低，但死亡率高;又可分為藥物異常性和病人異常性兩種。藥物有效成分分解、添加劑所致反應、特異質反應、藥物過敏反應、以及致癌、致畸、致突變作用歸屬于B型不良反應。,ADR的分型 (Rawlins & Thompson,1977),A型ADR,B型ADR,Augmented,Bizarre,符號意義,有,無,劑量相關,多在上市前,多在上市后,發(fā)現(xiàn)時期,低,高,死亡率,停藥或減量,停藥,處理措施,,常

9、見,少見,發(fā)生頻率,A B分類的局限,B類實際為“不屬于A類的各種ADR”，高度混雜；賦形劑也有其藥理作用，應與主藥同樣對待，不宜籠統(tǒng)歸入B類；,,ADR的藥理分型 (Aronson & White,1996),A型ADR (augmented):由于藥物的藥理作用過強所致；B型ADR (bizarre):不能由藥物的藥理作用所預測；C型ADR (chronic):適應性改變、反跳現(xiàn)象及其他長期效應；D型ADR (

10、delayed):致癌、不育、致畸、乳汁中藥物的作用；,,基于機制的ADR分類,A類 (augmented):擴大增強反應；毒性反應B類 (bugs): 促進微生物生長；二重感染C類 (chemical):化學刺激反應；靜脈炎D類 (delivery):給藥反應；干粉吸入嗆咳E類 (exit): 撒藥反應；F類 (familial):家族性反應；特異質反應G類 (genetotoxicity):基因毒性反應；三致H類 (

11、hypersensitivity):過敏反應；變態(tài)反應U類 (unclassified):未分類反應；機制不明,,ADR程度分級 (severity),輕度：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度：明顯的不適，影響日?；顒樱枰獪p量/撤藥或做特殊處理。重度：不能從事日?；顒樱瑢ΠY治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。,,ADE的嚴重性 (seriousness),反映ADE對生存的重要程度; 癥狀性/嚴重的Serious

12、 adverse event, SAE:死亡；立即威脅生命；需住院治療或延長住院時間；永久或顯著性殘疾、失能;導致先天畸形或出生時缺陷。,,ADE發(fā)生時間分類,從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時間急性：0-60分鐘；占4.3%亞急性：1-24小時；占86.5%潛伏性: 1天－數周；占3.5%,,我國ADR發(fā)生情況,每年住院病人5000多萬，約5%（250萬）與ADR相關;住院病人ADR發(fā)生率約10-20%(500萬-1

13、000萬); 殘疾人5000-8000萬中1/3聾啞人，60-80%與氨基苷類抗生素相關；,,治療ADR的費用,1992年全國住院患者5222萬人，45.3元/日；抽樣調查：10％因ADR平均延長住院6.6天；照此推算：共需3300萬個住院日，所需費用達 15億元以上。,,各類藥物的ADR發(fā)生率排序,抗感染藥物 41.58%心血管藥物 17.22%神經系統(tǒng)藥物 10.71

14、%生物制品及生化制品抗腫瘤藥物消化系統(tǒng)藥物,,—1995年全軍ADR中心784份ADR報告,ADR累及各系統(tǒng)的頻率,皮膚及附件 40.43 %全身損害 12.50 %神經系統(tǒng)損害 9.57 %胃腸道損害 8.16 %心血管系統(tǒng)損害5.10 %肝損害 4.46 %,,—1995年全軍ADR中心784份ADR報告,藥源性疾

15、病的概念,藥源性疾病（Drug-induced disease）是指因藥物不良反應致使機體某（幾）個器官或局部組織產生功能性或器質性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。,,ADR與藥源性疾病的關系,特 性 ADR 藥源性疾病反應程度 可輕可重 均較重持續(xù)時間 可長可短 均較長,,,,藥物上市后監(jiān)測,國外報道，因ADR急診入院者占 3-

16、5%，其中約 30%再發(fā)生；17-36%的住院病人經歷一次ADR。 在1986年，美國FDA證實在26,753份ADR報告中，24%是嚴重的，其中18%導致住院，6%死亡；美國估計有14萬人死于ADR，為死因的第四位。且因ADR導致醫(yī)療費用增加幾十億。,藥物上市后監(jiān)測(PMS)的必要性,動物實驗的局限性臨床試驗的局限性,上市前臨床試驗的缺陷主要表現(xiàn),試驗對象少，時間短，因此不可能探測到不很常見的不良反應和長期使用過程

17、中可能出現(xiàn)的不良反應；大多數臨床試驗有選擇性，病人病情不很復雜；試驗限制在特定人群。,ADR監(jiān)測系統(tǒng),PMS是指為獲得藥品上市后有關有效性與安全性方面的資料而進行的研究。ADRs監(jiān)測是其主要的內容。藥物上市后ADRs的監(jiān)測就是發(fā)現(xiàn)上市前未能發(fā)現(xiàn)的ADRs，確定已知ADRs的發(fā)生率，探尋不良反應的易發(fā)因素，進行危險性的評價和深入研究，以達防治目的。,各國建立ADR監(jiān)測制度簡介,1877年英國醫(yī)學協(xié)會正式報告氯仿可因抑制呼吸而導致死亡；

18、1960年美國實行ADR監(jiān)測制度；WHO于1963年提出報告要求；1963年日本開始實行ADR監(jiān)測制度；1970年WHO正式設立國際藥物監(jiān)測合作中心，由世界醫(yī)學組織聯(lián)合會（CIMOS）組織；亞洲的日本、泰國、印尼已加入了WHO的國際藥物監(jiān)測中心；越南國內已建立ADR報告制度，并已申請加入WHO監(jiān)測中心；印度、菲律賓、斯里蘭卡已在國內進行全國性ADR監(jiān)測試點工作多年。我國此工作起步晚：1984年由上醫(yī)大在上海9所醫(yī)院開始試

19、點；1988年由衛(wèi)生部主持在上海、北京兩地正式試點；1989年進行了擴大試點，同年11月在北京正式成立國家ADR監(jiān)測中心。,ADRs監(jiān)測范圍,有關新藥的任何可疑的不良反應；明顯影響病人治療的可疑不良反應；引起病人死亡或危及生命的可疑藥物不良反應；導致病人住院或延長住院期的可疑藥物不良反應；導致明顯喪失勞 動力的可疑藥物不良反應；導致增加住院費用或調查費用的可疑藥物不良反應；引起罕見的或尚未有過報道的可疑藥物不良反應；婦

20、女妊娠期，服用藥物和引起畸胎的詳細情況;可疑的藥物相互作用,藥物不良反應監(jiān)測方法,1. 自發(fā)呈報系統(tǒng) (Spontaneous reporting system)2. 醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng) (Intensive hospital monitoring system)3. 病例對照研究 (Case control study)4. 隊列研究 (Cohort study)5. 記錄聯(lián)接 (Recorded linkage)

21、 例如： 牛津記錄聯(lián)接 處方事件監(jiān)測,自發(fā)呈報系統(tǒng),黃卡系統(tǒng) (Yellow card system ),英國1964年由藥物安全委員會(The committee on the safety of medicine ，CSM )負責成立藥物不良反應登記處，印有統(tǒng)一表格給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應就填寫呈報，此即“黃卡系統(tǒng)”。,藍卡系統(tǒng) (Blue card syst

22、em),澳大利亞藥物評價委員會(Australian Drug Evaluation Committee ，ADEC )于1963年成立，對藥物的安全性和有效性進行評價，1964年要求醫(yī)生報告可疑的藥物不良反應，其統(tǒng)一表格為藍色即“藍卡系統(tǒng)”。,七,自發(fā)呈報的基本作用,自發(fā)呈報的基本作用是發(fā)現(xiàn)ADR信號。盡管呈報的ADR報告沒有詳盡的因果關系判斷，但基于這樣一種假設：如果某藥品確實會產生某ADR，只要可疑即報，則在國家ADR中心或

23、全球ADR中心必然會收到大量有關該藥物的該ADR的報告，當報告累計多了到一定程度，則強烈提示該藥物會引起該ADR，其一一對應之因果關系自然明了。,,,,自發(fā)呈報系統(tǒng),自發(fā)呈報是藥物上市后ADR監(jiān)測最簡單也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。,ADR報告表,王XX，男，69歲,鹽酸利多卡因,優(yōu)點： 監(jiān)測范圍廣，參與人員多不受時間、空間限制是ADR的主要信息源,缺點：自發(fā)呈報最大的缺陷是漏報不能計算ADR的發(fā)生率報

24、告的隨意性易導致資料偏差 如：過度歸因（over-ascertainment） 低歸因（under-ascertainment）,自發(fā)呈報的優(yōu)缺點,自發(fā)呈報在ADR監(jiān)測中的地位,自發(fā)呈報可以極早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號，形成假說，使藥物不良反應得到早期警告；對于罕見ADR的發(fā)現(xiàn)，自發(fā)呈報是唯一可行的方式，因此該方法可稱得上是發(fā)現(xiàn)任何藥物罕見的、新的、發(fā)生在特殊人群中的以及和其它藥合用引起的ADR最經

25、濟的方式，在藥物不良反應監(jiān)測中占有極其重要的地位，在今后相當長的時期里，仍將是ADR監(jiān)測的主要方式，當務之急是提高醫(yī)務人員對此的充分認識和責任感。,,,,,醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng) (Hospital intensive monitoring),醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定的時間（數月或數年）、一定的范圍內對某一醫(yī)院或某一地區(qū)內所發(fā)生的ADR及藥物利用進行詳細記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，既可是病人源性或藥物源性的集中監(jiān)測，也可是專科性集中監(jiān)測。,醫(yī)

26、院集中監(jiān)測的優(yōu)缺點,優(yōu)點:可計算ADR的發(fā)生率并探討其危險因素資料詳盡，數據準確可靠缺點：數據代表性較差、缺乏連續(xù)性費用較高，其應用受到一定限制,病例對照研究 (Case Control Studies),病例對照研究將患有某種疾病的病例與未患有某疾病的對照組進行比較的研究，其目的是為了找出兩組對先前的藥物暴露的差異。即在人群中患有擬研究的疾病，患者組（病例組）同沒有患那種疾病的人群（對照組）相比較，研究前者是否擁有假說因素的

27、比例更高。在藥物不良反應監(jiān)測中，擬研究的疾病為懷疑藥物引起的不良反應，假說因素則是可疑藥物。可疑藥物是在病例組的暴露率與對照組比較，如果兩者在統(tǒng)計學上有意義說明它們相關。,母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關關系，即是Herbst等通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)的。陰道腺癌很罕見且通常發(fā)生在50歲以上的婦女， 但是在1966-1967年 美國的 Vincent Memorial Hospital竟發(fā)現(xiàn)有7例陰道腺癌發(fā)生于15—22歲的女性，因

28、此引起了注意并進行了病例對照研究。除該醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的7例外，另加其他醫(yī)院1例共8例。每個病例選4個對照。,母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關關系,在收集資料時，考慮到許多可疑因素，如母親的年齡、是否吸煙、孕期子宮出血、是否有流產史、哺乳、孕期X線接觸史、是否服用雌激素等，結果發(fā)現(xiàn)患該癥的8個病例中有7個母親在懷孕早期服用過己烯雌酚，而32例對照中無1例使用，檢驗結果有非常顯著的差異性。另對懷疑早期子宮出血及流血史者的分析，也都與服用己

29、烯雌酚有關，而其他方面差異均無顯著性。這樣早孕服藥與陰道腺癌的關系就明確了。,病例對照研究（己烯雌酚與陰道腺癌的相關性）,,統(tǒng)計學分析,P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)! a! * b! *c! * d!=7!*33!*8!*32! =4.29*10E-7 7!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291,隊列研究

30、 (Cohort Study),隊列研究是將樣本分為兩個組，一組為暴露于某藥物的患者，另一組為不暴露于該藥物的患者，進行觀察，驗證其結果的差異，即不良事件的發(fā)生率或療效。一般分為前瞻性調查和回顧性調查，前者在藥物不良反應監(jiān)測中較常用，前瞻性調查是從現(xiàn)在時點起，對固定人群的觀察。 英國西米替丁的上市后監(jiān)測是個典型的例子。該藥1976年在英國上市，1978年開始進行上市后監(jiān)測。,隊列研究 (Cohort Study)

31、,在英國4個地區(qū)共有9928個使用西米替丁病人和9351 個對照者的資料。大多數對象都能被隨訪一年以上。在此期間，住院或死亡都有記錄，這不僅能對西米替丁不良反應概貌有所了解，又能對遲發(fā)性藥物不良反應進行研究。通過分析結果，不支持西米替丁治療能誘發(fā)胃癌，也不認為西米替丁本身能使患者的死亡率增加。,記錄聯(lián)接（Recorded linkage）,人的一生中，發(fā)生于個人的事件都有檔案并儲存于許多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情況和處方等。通過

32、這一獨特方式把各種信息聯(lián)接起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關的事件，即記錄聯(lián)接。記錄聯(lián)接是藥物不良反應監(jiān)測的一種比較好方法，計算機的應用更有利于記錄聯(lián)接的實施。,（1）牛津記錄聯(lián)接研究開始于1962年，參加的人群4萬多人，從1974年起，用于藥物不良反應監(jiān)測，通過分析，揭示許多藥物與疾病間的關系在統(tǒng)計學上有顯著差異，以此形成假說，為進一步研究提供重要依據。,記錄聯(lián)接的典型實例,（2）處方事件監(jiān)測（Prescription event moni

33、toring，PEM）英國實行全民公費醫(yī)療，病人憑醫(yī)生處方去藥房取藥，藥房把處方交給政府的”處方計價局” (Prescription pricing authority，PPA)由PPA向藥房付款，同時PPA根據藥物安全小組（Drug surveillance research unit，DSRU）的要求，挑出有關的處方復印后交給DSRU儲存，如果在ADR報告方面發(fā)現(xiàn)某種藥物問題值得深入調查時，就向開過該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調查（綠卡），

34、詢問病人用過該藥后的情況。 紅色報警卡（Red alert card）由DSRU發(fā)給開業(yè)醫(yī)生，如果發(fā)現(xiàn)嚴重的或威脅生命的可疑ADR時，應立即填表。,PEM的操作流程,新藥獲準上市,通知PPA,挑出此藥的全部處方,用藥的病人及處方醫(yī)生的詳細資料被送到DSRU,綠卡返回到DSRU,,,,,,,,,,PEM在藥物不良反應法監(jiān)測中的地位,在英國，PEM是上市后藥物監(jiān)測（PMS）的一重大進展，是黃卡系統(tǒng)的有益補充，尤其是在1988年后，通過

35、一系列改進，使新藥首次處方的時間與收到綠卡的滯后時間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴重ADR損失大為減少，在今后相當長一段時間內，PEM仍是對新藥最行之有效的監(jiān)測方法之一。歐盟目前正考慮將PEM推廣至整個歐盟成員國家。,最近，有將處方事件監(jiān)測與醫(yī)院集中監(jiān)測優(yōu)點結合起來的綜合性醫(yī)院藥物監(jiān)測 (Comprehensive hospital drug monitoring )，也即住院病人的藥物不良反應事件監(jiān)測 (Event monito

36、ring of ADR in inpatients )，具有獨到之處，研究結果表明，所開發(fā)的事件監(jiān)測系統(tǒng)可定量分析住院病人的藥物不良反應的發(fā)生情況，隨著病人資料的積累，可用于研究住院病人的藥物安全性及其療效。,,,,藥物不良反應監(jiān)測的社會性與國際合作,藥物不良反應的監(jiān)測已成為全社會共同關心的話題。1997年9月由WHO藥物不良反應監(jiān)測中心在意大利Erice舉行的拓展藥物警戒學有效交流國際會議上，發(fā)布了《Erice藥物安全信息交流宣言

37、》（The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information)。,《Erice藥物安全信息交流宣言》( The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information ),“藥物安全性的監(jiān)測、評價和交流是有關公共健康的事宜，具有深遠的意義，取決于所有相關人員，包括：衛(wèi)生從業(yè)人員、研究人員、高等院校、新聞媒體

38、、制藥廠商、藥品監(jiān)督員、消費者(病人)、政府及國際性組織的整體合作與責任。該事宜需要具有較高的科學、倫理及職業(yè)標準和道德準則來規(guī)范協(xié)調。藥物利弊的不確定性必須告知公眾并加以闡明，基于藥物利弊不確定性的決策和行動，在考慮了社會現(xiàn)實后，從科學和臨床兩方面公之于眾?！?,,,與藥物有關人員的職責,,,與藥物有關人員的職責,WHO藥物不良反應合作中心,WHO國際藥物合作中心(WHO Collaboration Center for Intern

39、ational Drug Monitoring),簡稱烏普薩拉監(jiān)測中心(Uppsala Monitoring Center),成立于1968年,1978年搬遷到瑞典的Uppsala市。是一全球性的藥物安全性組織，共設三個部門即內務部，外務部和研究開發(fā)部。全部工作人員20名（2000年4月），主要為醫(yī)生，藥師和計算機程序員。經過30多年的發(fā)展，該中心從成立初的10個國家，到目前（99年4月）已有54個正式成員國（Participating

40、 countries）和 9個副成員國（Associate member countries），覆蓋世界范圍約85%的人口，在世界范圍形成藥物不良反應監(jiān)測的國際網絡。,烏普薩拉監(jiān)測中心的主要功能,(1) 建立ADR警戒網：通過和各參加國的密切合作，匯總全球的ADR信息，分析、反饋、發(fā)出ADR警告信號。(2) 建立ADR報告的數據庫：目前的數據庫中儲存著約二百萬份藥物不良反應或藥物不良事件，并且以每年二十萬份的速度遞增。,,(3)情報咨

41、詢、出版ADR刊物：每周平均有4-5次數據庫查詢；出版的刊物有：信號 (SIGNAL) 不定期出版新到總部的ADR分析結果；藥物不良反應通訊 (Adverse Reaction Newsletter ) 全球藥物安全信息的摘要和總結；烏普薩拉報告（Upsala Report） 藥物警戒學方面的活動、產品信息、服務等。,烏普薩拉

42、監(jiān)測中心的主要功能,,(4) 建立不良反應術語庫 ( Adverse Reaction Terminology )和藥物詞典 ( Drug Dictionary)：ADR術語庫半數已經過5年的積累，有英、法、德、西班牙、葡萄牙語5種版本。藥物詞典目前（1997年3月）包含：34000條藥物專利名、21300條藥物名、12800條復方藥物名、7900條化學物名，每年以500條藥物名的速度在增加。,烏普薩拉監(jiān)測中心的主要功能,,The

43、Uppsala Monitoring Center Stora Torget 3，S-75320 Uppsala，SwedenE-mail：info@who-umc.orgInternet:http://www.who-umc.org,烏普薩拉監(jiān)測中心的通訊及網站地址,Argentina Finland*Morocco* SpainAustralia* FranceNetherlands* Sweden

44、*Austria Germany New Zealand* Switzerland*Belgium* Greece* Norway* TanzaniaBulgaria* Hungary*Oman Thailand*Canada* IcelandPhilippines* Tunisia*ChileIndonesia Poland* T

45、urkey*Costa Rica* IsraelRomania* United KingdomChinaIrelandPortugal U.S.A* Croatia* Italy*Russia VenezuelaCuba JapanSingapore Korea Czech Republic*Slovakia*Denmark Malaysia

46、*South Africa,Participating Countries (October 1997),,Associate Member CountriesOctober 1997,Associate Member Countries are those which have strong pharmacovigilance capacity but no formally recognized national ADR mo

47、nitoring center: CyprusIran Pakistan Yugoslavia EgyptMacedonia Sri Lanka Zimbabwe The Uppsala Monitoring Center team has gathered details of all current functions and activities at

48、 National Centers throughout the Programme.This publication “National Pharmacovigilance Systems”is available on request.,,,,藥物不良反應因果關系評價,藥物不良反應因果關系評價是藥物不良反應監(jiān)測中多年來最關鍵和最困難的問題，一直為學術界、制藥界及藥政界機構所關注，并因此舉行了多次國際協(xié)調會議，但至今仍無統(tǒng)一的國際性

49、的評價標準。,,,ADR因果關系評價方法可分微觀評價和宏觀評價，所謂微觀評價是指具體的某一不良事件與藥物之間的因果關系的判斷，即個案因果關系判斷；所謂宏觀評價是指通過運用流行病學的研究手段和方法來驗證或駁斥某一不良事件與藥物之間的因果關系的假說。,ADR因果關系評價方法,總體判斷（Global Introspection）,是一種用于評價可疑性ADR中藥物因素可能性大小的方法，也即憑經驗作出判斷。其過程可大致概括為：評估者試圖考慮到所有

50、引起ADR的因素，在腦海中把這些因素排列起來，根據相對重要性大小進行權衡，最后得出有關藥物引起事件可能性大小的結論。在ADR監(jiān)測的初期階段，即六十年代初至七十年代是ADR判斷的唯一方法。,優(yōu)點：*判斷過程簡單缺點：*重現(xiàn)性差 (觀察者之間的或觀察者內部的)； *判斷過程無法解釋：*正確性與判斷者的專業(yè)水平和經驗而定*衡量標準不一致 (同一事件，有人評為可能，

51、 有人評為很可能)。,ADR因果關系的總體判斷,標準化評價(Standardized Assessment),是利用影響藥物與ADR之間因素，設置相應的問題，根據對問題的不同回答計以不同的分值，再根據所得總分向概率范疇的定量估計轉換，評出ADE與藥物的相關程度：肯定、很可能、可能、可疑及無關等5個等級。七十年代中期和八十年代后期成為ADR因果評價方法的主流，目前仍在繼續(xù)使用。,通常包括的問題,ADE 與用藥的時間關系；有否引起A

52、DE的其他因素；有否類似反應的報道；撤藥反應；激發(fā)反應；,優(yōu)點：判斷過程清晰可見；結論的重現(xiàn)性和正確性較總體判斷提高缺點：對各問題的回答仍需臨床經驗和主觀判斷；不能用于不可逆轉反應的評價；運用時相對不便（需特定的表格或問卷）,標準化評價,常用方法簡介,Karch 和 Lasagna 提出了第一個標準方法Kramer 的 Yale 評分法，包含56個問題Naranjo 的 APS 評分法，包含10個問題Venule

53、 評分法，包含23 個問題Begaud 評分法 （法國評分法）,Naranjo的APS評分法（Adverse drug reaction Probability Scale） Naranjo，1981,,問 題,判斷標準: 總分>9 肯定; 5-8 很可能; 4 可能; <4 可疑,我國衛(wèi)生部ADR中心推薦的評分法(1994年版),根據對以下5個問題的回答:1. 開始用藥的時間