糖皮質激素在感染性休克治療中的應用

1、糖皮質激素在感染性休克治療中的應用,目錄,一、 GCs（Glucocorticoid） ----倍受爭議的應用史二、 GCs治療感染性休克理論根據(jù) ——RAI—CIRCI三、 GCs治療感染性休克的藥理機制四、 新進展,一、倍受爭議的應用史?。。?1940Perla,1950 Hahn,1976Shcummer,198

2、7Bone,1995Lerfering,2000Annane,2002Annane,2004SSC（C）,2008SSC（2C）,2008CORTICUS,1998Bollaert,,2009MinneciAnnane,2009Sligl W Marik,2010Beale,2011Kalil,?,1940年Perla首先建議將GCs用于治療嚴重膿毒癥。1951 年Hahn首先報道氫化考的松對嚴重感染有理想

3、的治療作用。1976年Schummer通過歷時8 年的前瞻雙盲隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，大劑量GCs 可以顯著改善感染性休克預后，而地塞米松組和甲基強的松龍組間的病死率差異無統(tǒng)計學意義。早期、短程、大量使用GCs一度成為20世紀70年代后期至80年代早期感染性休克的標準治療。,一、倍受爭議的應用史！??！,1987年美國退伍軍人協(xié)會及Bone等組織的兩項大型、多中心研究結論：認為GCs沒有顯著的作用；使用GCs弊大于利，這些有

4、害因素多來自大劑量GCs帶來的并發(fā)癥，包括降低機體的抵抗力，增加多重感染機會，損害肝腎功能，增加胃腸道出血的發(fā)生率，GCs在感染性休克中的作用受到質疑。1992 年的IDSA 的治療指南已經不推薦感染合并休克的患者常規(guī)使用皮質激素。,一、倍受爭議的應用史！??！,1995 年Lefering 、Cronin分別進行meta分析，總結了1966—1993年RCT結果，提出短程大劑量激素增加病死率、二重感染率和消化道出血發(fā)生率，不僅不能提高

5、感染性休克患者的存活率，甚至對部分患者有害。因此，不再推薦應用大劑量GC治療感染性休克。,一、倍受爭議的應用史！??！,1998 年法國Bollaert 等在Crit Care Med 雜志上發(fā)表文章認為，小劑量GCs可明顯改善血管活性藥物依賴性的血液動力學指標，提高感染性休克的逆轉率。——為GCs替代療法在感染性休克中的應用提供了理論依據(jù)和有效的臨床治療效果。,一、倍受爭議的應用史?。?！,2000年Annane等第一次進行大型研究得

6、出： GCs治療組升壓藥的停用率明顯高于安慰劑組，病死率明顯低于安慰劑組。提示對于存在相對腎上腺功能不全（RAI）的惑染性休克患者，中小劑量糖皮質可以明顯改善預后。,一、倍受爭議的應用史！??！,2002 年,Annane 等主持了當時規(guī)模最大的多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗， GCs替代治療可降低感染性休克RAI病人的28d 病死率和對血管活性藥物的依賴性。。該治療方案隨后也在2004 年頒布的膿毒癥和感

7、染性休克的治療指南中得到推薦。,一、倍受爭議的應用史?。。?2004指南 2008指南,每日氫化考地松的劑量不高于300mg（級別：A級）。無休克的重癥感染患者，不推薦使用GCs ，對于長期服用GCs或有內分泌疾病的患者可繼續(xù)應用維持量或予以沖劑量（級別：E級）。,皮質激素的用量不應超過相當于 氫化考的松 300mg/日 （級別：1 A）不存在休克的重癥感染患者，不推薦使用GCs，但有使用GCs歷史或腎上腺功能

8、不全者可以使用維持量或應激量激素（1 D）,2008指南,氫化考的松優(yōu)于地塞米松（2 B）（減少HPA抑制）建議下列情況加用氟氫考的松每日50ug口服（2 C） 氫化考的松無效 使用的皮質醇無鹽皮質激素活性 已使用氫化考的松的患者是否加用氟氫考的松目前尚有爭議當患者不再需要使用血管收縮劑后應逐漸停用皮質類固醇 （2 D）,對于經足夠的液體復蘇仍需升壓藥維持血壓的感染性休克的患者，推薦靜脈使用

9、糖皮質激素（級別：C級）。需接受氫化考的松治療的膿毒性休克患者無需做ACTH刺激試驗（2 B）,膿毒性休克患者對液體復蘇和血管收縮藥治療無反應（2 C）需接受氫化考的松治療的膿毒性休克患者無需做ACTH刺激試驗（2 B）,2004指南 2008指南,,2008 CORTICUS試驗顯示GCs小劑量替代治療可以顯著減少休克逆轉時間。但，不能降低感染性休克病死率。,二、GCs治療感染性休克理論基礎

10、 ——RAI—CIRCI,1、定義2、發(fā)病率3、臨床表現(xiàn)4、診斷---爭議中,二、GCs治療感染性休克理論基礎 RAI—CIRCI,下丘腦——腺垂體——腎上腺,1、定義的演變：從RAI到CIRCIRAI ：2000年，Annane首次提出RAI概念。RAI是處于嚴重應激狀態(tài)的患者血皮質醇水平升高

11、仍不能滿足機體應激需要，即表現(xiàn)為所謂的“皮質醇分泌相對不足”的狀態(tài)，稱之為相對性腎上腺功能不全，RAI （relative adrenal insufficiency） 。,二、GCs治療感染性休克理論根據(jù) ——RAI—CIRCI,1、定義的演變：從RAI到CIRCICIRCI （critical illness-related corticosteroid insufficie

12、ncy）：2008年由Marik等國際專家，推薦最好使用危重病相關性皮質激素不足（CIRCI) 描述HPA軸功能障礙。此概念涵蓋皮質激素制造不足及外周組織對皮質激素抵抗兩層含義。 （2B）,二、GCs治療感染性休克理論基礎 ——RAI—CIRCI,RAI—CIRCI,膿毒癥,炎癥抑制腎上腺功能,腎上腺血流不足,機體ACTH水平偏低,炎癥部位GC轉運障礙,炎癥GC濃度調節(jié)障礙,,受體

13、親和力下降,其他,,,,,,,,,,,,,,糖皮質激素抵抗,,相對腎上腺功能不全,,,（糖皮質激素相對不足）,危重病相關性皮質激素不足,發(fā)病率2、數(shù)字迥異的發(fā)病率？各種文獻報道危重病并發(fā)急性腎上腺皮質功能不全的發(fā)生率有極大差異,從0～77 %，主要有兩個方面的原因: ①與原發(fā)病及病情的嚴重程度有關。研究有各類患者：一般外科患者、住院天數(shù)不同患者，年齡超過55歲并住院天數(shù)不同患者，心肺復蘇患者，嚴重社區(qū)獲得性肺炎患者，敗血癥患者，諸

14、如此類原發(fā)病疾病情不同的患者，,二、GCs治療感染性休克理論基礎 ——RAI—CIRCI,2、數(shù)字迥異的發(fā)病率？②采用的診斷標準不同產生迥異的結果。2001年Zaloga 薈萃分析指出, 在敗血癥休克患者則達到50 %～60 % ；2003年Marik 用高劑量ACTH(HD - ACTH) 刺激試驗、低劑量ACTH(LD - ACTH) 刺激試驗、血漿游離可的松水平< 6

15、90 nmol/L 診斷同一組敗血癥休克患者, 急性腎上腺皮質功能不全發(fā)生率分別為8 %、22 %、61 %。因此,制定規(guī)范的危重病患者并發(fā)急性腎上腺皮質功能不全的診斷標準顯得非常重要。,二、GCs治療感染性休克理論基礎 RAI—CIRCI,3. 臨床表現(xiàn):非特異表現(xiàn)：疲勞、虛弱、惡心、畏食、嘔吐、腹痛、肌肉痛或關節(jié)痛、體位性眩暈、頭痛、貧血、代謝性酸中毒等癥狀，但上述表現(xiàn)在危

16、重癥時亦很常見，缺乏特異性。充分治療后難于糾正的低血壓；經抗生素治療后不明原因高熱；低鈉、高鉀及低血糖；,二、GCs治療感染性休克理論基礎 ——RAI—CIRCI,典型表現(xiàn),,4、診斷————爭議臨床表現(xiàn)無特異性實驗室診斷： 血漿皮質醇測定； 高劑量ACTH刺激試驗（HDT）-假陰性 低劑量ACTH刺激試驗（LDT）-假陽性2008年會議推薦危重患者

17、的腎上腺皮質功能不全的診斷最好使用250μgACTH刺激后皮質醇變化值δ<9μg/dl或隨機總皮質醇<10μg/dl。（2B）,二、GCs治療感染性休克理論基礎 ——RAI—CIRCI,改善毛細血管的通透性 GCs可降低毛細血管通透性，使病灶部位滲出液和炎性細胞浸潤減少，而細胞的吞噬作用和細胞內殺滅活力不受影響，利于炎癥消退。抑制結締組織增生 GCs可抑制成纖維細

18、胞的活力，減少透明質酸酶和硫酸軟骨素的合成，使組織中可溶性膠原成分減少，促進間質組織炎癥的消退。抑制炎癥因子釋放GCs通過其抗蛋白合成作用，抑制受損細胞形成炎癥促進因子，從而降低其炎癥反應。,三、GCs治療感染性休克的藥理機制1、抗休克,三、GCs治療感染性休克的藥理機制1、抗休克,阻斷致熱原，控制體溫GCs可抑制致熱原的釋放，并可直接作用于體溫中樞，使熱度下降減輕毒素對機體的損害 GCs可保護機體細胞及亞細胞結構，減輕細

19、菌內毒素對機體的損害保護溶酶體膜 GCs使溶酶體膜的穩(wěn)定性加強，減少酶的釋放，從而減少炎癥反應，防止組織破壞,抗內毒素作用在穩(wěn)定細胞膜和溶酶體膜基礎上阻止內毒素進入細胞，減少炎癥因子及內源性致熱原釋放，從而緩解毒血癥癥狀，使體溫下降，并可與內毒素主要成分脂多糖結合，使其失去毒性。,三、GCs治療感染性休克的藥理機制1、抗休克,三、GCs治療感染性休克的藥理機制1、抗休克,抗感染性休克作用能增加血管平滑肌對擬腎上腺素類藥物的反

20、應性改善微循環(huán)，緩解重要臟器的缺氧缺血狀態(tài)緩解毒血癥，使體溫下降改善糖、脂肪、蛋白質代謝，促進ATP生成，糾正休克時能量低下性細胞水腫嚴重休克有急性腎上腺皮質功能減退時，激素可起替代補償作用,三、GCs治療感染性休克的藥理機制2、副作用,1.骨骼系統(tǒng)——導致骨質疏松抑制成骨細胞的骨鈣蛋白轉換誘導成骨細胞凋亡增加破骨細胞活性2. 心血管系統(tǒng)——導致高血壓潴鈉、供血容量增加使血管壁對ATⅡ（血管緊張素Ⅱ）反應增加使血

21、管壁對兒茶酚胺反應增加3. 糖、脂代謝系統(tǒng)——血糖、血脂升高促進肝糖原異生促進蛋白質分解促進脂肪分解,4.免疫系統(tǒng)——免疫抑制淋巴細胞具有糖皮質激素高親和力的受體，兩者結合后激活核酸內切酶，使DNA斷裂，淋巴細胞溶解廣泛抑制細胞因子和抗體合成促進嗜酸細胞凋亡5.消化系統(tǒng)——糖皮質激素抑制細胞因子和膠原合成，使原有潰瘍加重，不愈合促進胃酸和胃蛋白酶分泌形成新的潰瘍，誘發(fā)出血,三、GCs治療感染性休克的藥理機制2、副作

22、用,1、應考慮對HPA軸的抑制作用： 藥物半衰期越長HPA軸抑制越強，長效藥只能短期使用，所以兒童慎用長效藥物。中效藥物可長期使用，但應關注HPA軸和水鈉潴留等不良反應。2、危重搶救病人選作用迅速，排泄較快的氫化可的松靜脈點滴。,四.如何選擇各類糖皮質激素,四.如何選擇各類糖皮質激素,3、肝功能狀態(tài)： 可的松和潑尼松需要在肝臟轉化成氫化可的松和潑尼松龍，所以，嚴重肝病時宜用氫化可的松或潑尼松龍口服。

23、 甲潑尼龍療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用。 肝病時，不宜用氫化可的松注射液，因是溶于50%的乙醇中，用鹽水或糖水再稀釋。琥珀酸鈉氫化可的松是水溶性制劑，吸收快，迅速發(fā)揮作用，肝病者可選用。,4、不同種類激素的作用特點比較,四、新進展——爭議激烈進行中….,2008以色列希伯來大學Charles Sprung 的CORTICU 的研究點燃了導火索：結論：1、休克逆轉時間顯著減少。

24、 2、無論ACTH刺激試驗如何，GCs不能降低死亡率和休克好轉率。 3、增加二重感染、新發(fā)感染的發(fā)生率。,,,2009年Natanso發(fā)表的”膿毒癥激素的療效取決于劑量與病情程度“：薈萃分析,結論 激素在膿毒癥中的療效取決于激素用量以及患者的病情。1.大劑量激素增加病死率。2.小劑量激素都能提高休克逆轉率； 3.高危的死亡患者（需要大劑量血管活性藥物維持的感染性休克

25、 患者）可從小劑量、長程激素治療中獲益，反之則有害。The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis P. C. Minneci, K. J. Deans, P. Q. Eichacker, C. Natanson. Clin Microbiol Inf

26、ect. 2009; 15: 308–318,小劑量皮質激素治療嚴重感染與感染性休克的奠基者者，法國的Annane,D2009-6月9號在《JAMA》刊登了撰寫的系統(tǒng)綜述：激素在成人膿毒癥及膿毒性休克中的應用,結論：不同劑量的激素療法在感染或相關性疾病中已經應用50余年，但能否改善病死率仍不清楚。1998年開始長程、小劑量激素開始廣泛應用，對這些研究的亞組分析提示其對短期病死率有良好影響。,Interaction of vasopre

27、ssin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock,VASST（Vasopressin and Septic Shock Trial）Conclusions: There is a statistically significant interaction between vasopressin and corticosteroids. The c

28、ombination of low-dose vasopressin and corticosteroids was associated with decreased mortality and organ dysfunction compared with norepinephrine and corticosteroids. 在使用激素的亞組患者中對比去甲腎上腺素+激素治療比較，小劑量加壓素+激素能夠 降低感染性休克的患者病死

29、率,A. Russell, MD; Keith R. Walley, MD; Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 3,Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock,Bundled care for septic shock: An analysis of clinical

30、 trials,2010年Natanson及其同事又針對感染性休克的集束化治療：對多項臨床研究的（薈萃）分析得出：.Sepsis的集束策略高度一致地提高生存率抗生素用藥時間與合理抗生素應用顯著改善生存率，但Bundle對其他療法的影響存在顯著的異質性 沒有發(fā)現(xiàn)小劑量激素與病死率降低有關，同時 EGDT中的乳酸、CVP以及ScvO2達標也都沒發(fā)現(xiàn)與病死率降低有關,Charles Natanson, Peter Q. Eichack

31、er Crit Care Med. 2010; 38（2）: 668–678,Conclusions. In patients with septic shock, corticosteroid therapy appears to be safe but does not reduce 28-day all-cause mortality rates. It does, however, significantly reduce t

32、he incidence of vasopressor-dependent shock, which may be a clinically worthwhile goal.,加拿大阿爾伯塔大學附屬醫(yī)學院重癥醫(yī)學部的感染性疾病區(qū)Wendy I. Sligl等人對J1993年1月到 2008年12月文獻檢索后進行分析后得出,Global utilization of low-dose corticosteroids in severe

33、 sepsis and septic shock: a report from the PROGRESS registry,Conclusions:Widespread use of LDC for the treatment of severe sepsis with significant regional and country variation exists. In this study, 14.2% of patients

34、received LDC despite the absence of evidence of shock. Hospital mortality was higher in the LDC group and remained higher after adjustment for key determinates of mortality. 小劑量皮質激素盡管獲得廣泛應用，但是仍存在著顯著的地區(qū)和國家的差異。激素治療組的院內病死率

35、顯著增加——對影響病死率的各種關鍵因素校準后該情況仍然存在！,Beale et al. Critical Care 2010, 14:R102,2011年1月intensive care med雜志刊登了Andre C. Kalil；Junfeng Sun的一篇文章【小劑量激素對感染性休克治療---用貝葉斯分析來解決臨床研究的爭議】,Conclusions  ： Based on clinically meaning

36、ful thresholds (RRR > 15–25%) for mortality reduction in severe sepsis or septic shock, the Bayesian approach to all three meta-analyses consistently showed that low-dose steroids were not associated with su

37、rvival benefits. The probabilities of developing steroid-induced side effects (superinfections, bleeding, and hyperglycemia) were high for all analyse,Intensive Care Med (2011) 37:420–429,小劑量GCs是否能治療重癥感染與感染性休克,？？？,謝謝！,T