

版權說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權,請進行舉報或認領
文檔簡介
1、工業(yè)藥劑學概述,中國藥科大學藥劑學教研室周建平,一、概述,藥劑學是關于研究藥物制劑、劑型的科學,包括: 基本理論(緩控釋、透皮理論等) 生產(chǎn)技術(處方設計、制備工藝等) 質量控制(“制備”與“檢測”的關系) 合理使用(劑型和制劑的選擇等)因此,藥劑學知識貫穿整個藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、監(jiān)控、使用等領域→藥學的主干課程,藥劑學的發(fā)展,一、按歷史發(fā)展分析:1.古代藥
2、劑學(天然藥物的原始使用)2.近代藥劑學(中藥、西藥的普通制劑)3.現(xiàn)代藥劑學 “三小”(劑量、毒、副作用) “三效”(速效、高效、長效) “三定”(定量、定時、定位),,二、按藥物制劑和劑型發(fā)展分類: 第一階段:普通(片劑、膠囊劑、注射劑等) 第二階段:長效→緩釋(骨架、包衣、滯留等) 第三階段:控釋(TTS、滲透泵、脈沖、自調(diào)) 第四階段:靶向(TDS→組織、
3、細胞、分子)DDS(drug delivery system):prolonged、delay、modify→sustained→controlled→targeting delivery system(TDS)治療的TTS(transdermal therapeutical system)→TDDS,,藥劑學是藥學中發(fā)展速度最快的學科之一: 新制劑和劑型(快速、緩控釋、靶向等) 新技術和工藝(包合、固體分散
4、、納米等) 新機械和輔料(高效、流化制粒、新材料等) 中藥、生物技術藥物等因此,隨著藥劑學的發(fā)展和進步,科學研究進一步深化和專門化,分支學科的形成和發(fā)展已成為必然。,藥劑學分支學科,主要分支學科有:物理藥劑學→用物理化學研究藥劑學有關技術的邊緣學科工業(yè)藥劑學→藥劑學核心(其它學科作為基礎支持)生物藥劑學→研究體內(nèi)藥物轉運機制和過程藥物動力學→用數(shù)學方法研究藥物體內(nèi)過程與藥效間關系臨床藥劑學→以患者為對象研
5、究安全、有效、合理用藥藥用高分子材料學、制劑(機械)工程學等,工業(yè)藥劑學Industrial Pharmaceutics,基本含義:研究藥物制劑和劑型生產(chǎn)的基本理論、工藝技術、生產(chǎn)設備、質量控制和管理的一門綜合性科學主要特點:吸收融合了材料、機械和電子等科學、粉體和化學等工程學的理論和實踐(成果),改善和提高普通制劑的質量,實現(xiàn)新制劑和新劑型的工業(yè)化生產(chǎn)主要內(nèi)容:繼承藥劑學基本內(nèi)容,加強制劑加工技術(單元操作)及設備等內(nèi)容,二、
6、Drug Delivery System,藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代科學技術進步的結晶,無論口服緩控釋給藥系統(tǒng)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)等都具有豐富的科學內(nèi)涵和技術基礎。近二十多年間這些系統(tǒng)在理論研究、劑型設計及制備方法等多方面都得到迅速發(fā)展,品種不斷增加,在臨床治療中正在發(fā)揮重要作用。DDS并不能取代“普通”制劑的作用(特別是速釋制劑:分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等),必須同時重視兩者的發(fā)展和提高。,(一)快速釋藥系統(tǒng)rapid de
7、livery system,快速釋藥系統(tǒng)系指采用現(xiàn)代藥劑學制備技術,使藥物從固體制劑中快速釋放的一類新制劑,主要用于胃腸道和口腔等黏膜給藥該系統(tǒng)特別適合于:突發(fā)性疾病、特殊環(huán)境(如戰(zhàn)爭、沙漠等)服藥、特殊人群(如兒童等)以及需快速起效的藥物等特點:起效快、生物利用度高、處方及工藝簡單,發(fā)展特征,釋放技術:速崩→速溶→快速吸收等給藥途徑:胃腸道→口腔等黏膜藥物劑型:片劑→其他劑型(粉霧劑、滴丸)等☆典型制劑:口服分散片(適合于
8、大劑量、難溶性藥物,特別是兒童服用)口腔速崩片(適合于小劑量藥物等,1min內(nèi)崩解、無沙礫感)口腔速溶片(適合于小劑量、溶解性藥物等),(二)緩控釋系統(tǒng)sustained-release and controlled-release systems,該系統(tǒng)發(fā)展速度最快,技術較成熟,已具備一定的工業(yè)化生產(chǎn)基礎??刂漆屗幩俣龋ㄋz骨架制劑,水不溶性膜控包衣制劑,滲透泵制劑等)→控制釋藥部位(胃內(nèi)滯留型制劑、腸包衣型結腸給藥系統(tǒng))→
9、控制釋藥時間(脈沖給藥系統(tǒng)),一般采用口服或口腔給藥。注射型正在興起(在體凝膠、毫微球體系等)特點:服用方便,降低峰谷比,毒副作用小,發(fā)展特點,a.某些抗生素(頭孢氨芐、慶大霉素、羅紅霉素等→臨床使用有異議);b.t1/2>20h的藥物(非洛地平、卡馬西平、地高辛等→臨床實用性);c.肝首過作用較大的藥物(心得安、地爾硫卓、維拉帕米等→劑量問題);d.復方緩釋、控釋制劑(偽麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛爾等)e.從12小
10、時/次→24小時/次發(fā)展(硝苯地平、尼莫地平、地爾硫卓等),(三)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)transdermal drug delivery systems,TTS,發(fā)展較緩慢,研究多、產(chǎn)品少,藥用高分子材料(如控釋粘膠、微孔膜等)缺乏。近代藥劑學研究表明:該系統(tǒng)主要屬皮膚控釋型制劑,其控釋作用主要由促滲劑決定。主要為膜控釋技術和粘膠骨架控釋技術特點:給藥間隔長(1~7天/次),血濃平穩(wěn),可隨時中斷給藥。,發(fā)展特點,a.尋找安全有效、無刺激
11、性和過敏性的促滲劑(揮發(fā)油,氨基酸衍生物、表面活性劑,Azone和DMSO衍生物等)b.其它導入技術的發(fā)展(離子、電致孔、超聲波及激光導入技術等,但存在問題)c.大分子藥物TTS研究開發(fā)(脂質體、微乳等)d.中藥提取物(巴布劑、硬膏劑、糊劑等)e.粘貼及控釋材料的研究(壓敏膠、復合膜等),(四)靶向給藥系統(tǒng)(TDS) targeting drug delivery system,新型藥物制劑研究開發(fā)熱點,發(fā)展較快,特別在脂質體
12、、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制劑方面。主要集中在抗癌藥物方面??煞譃楸粍雍椭鲃影邢?。 一級靶向(器官及組織靶向) 二級靶向(細胞靶向) 三級靶向(分子型靶向)特點:提高療效,降低毒副作用和藥物劑量。,發(fā)展特點,a.脂質體(抗體和糖配基修飾,長循環(huán)、納米隱形、pH敏感、熱敏感脂質體等)b.微乳和微粒(表面修飾疏水性—→親水性,如吐溫80修飾—→腦靶向)c.毫微
13、粒和毫微囊d.新載體的研究(納米機器人,現(xiàn)有全胃腸道檢查用,膠囊中加入微型攝象裝置)總之,藥物傳遞系統(tǒng)由于類型不同,對其要求亦有差異,有關藥品質量控制重點亦不同,但對藥劑學來講,其關鍵仍在處方設計及制備工藝的優(yōu)化方面,(五)質量控制的作用及意義,藥品不同于一般的商品(僅分為合格和不合格品,無等外品);是用于防病、治病、診斷疾病、改善體質、增強抵抗力的物質;藥品質量的優(yōu)劣直接影響著人們的身體健康和生命安全;為確保人們用藥的安全、
14、有效,必須對藥品質量進行全面控制。提高企業(yè)聲譽,提高我國醫(yī)藥品質量,提高人民健康生活水平,發(fā)展經(jīng)濟具有較大的意義。,,藥品的全面質量管理包括:研究→生產(chǎn)→供應→使用→檢驗(多單位、部門)GLP→GMP→GSP→GCP→AGC(分析質量控制)我們將著重注意:研究及生產(chǎn)中如何控制藥品質量,(六)穩(wěn)定性與質量控制,藥品穩(wěn)定性主要包括:1.物理(破乳、顆粒結塊、析晶、膠體老化、崩介及溶出速度改變等);2.化學(含量或效價下降、產(chǎn)生
15、色澤、聚合沉淀等);3.微生物學(長霉、發(fā)酵等)穩(wěn)定性三方面。一般藥品必須具備:安全、有效、穩(wěn)定(藥物制劑三要素)安全是前提(FDA首先要求提供安全性材料),穩(wěn)定是基礎(影響療效和毒副作用)。,,穩(wěn)定性研究:貫穿藥物原料的合成、產(chǎn)品更新、新產(chǎn)品開發(fā)、制劑設計及制劑生產(chǎn)等過程中的重要內(nèi)容(新藥申報中必不可少)。藥品不穩(wěn)定:不僅造成企業(yè)經(jīng)濟上的巨大損失,而且難以保證藥品在臨床使用中是有效性和安全性,對企業(yè)及社會造成不良影響。,
16、三、處方設計、制備工藝對藥品質量及穩(wěn)定性的影響,1.處方組分的影響原料來源、批號、晶型(有效、無效)、水分等;輔料來源、批號、水分、雜質等。2.工藝流程、生產(chǎn)條件及操作人員的影響 科學性、合理性、穩(wěn)定性、可控性、規(guī)范性,遵循的總體原則,a.采用高質量產(chǎn)品,嚴格按產(chǎn)品要求保存(如冷藏、避光、干燥環(huán)境等)b.每批原輔料都需進行質量檢查(不同時間進貨,即使是同一廠家同一批號亦需重新檢查;長時間放置后亦需重新檢查,特別是含水量
17、可能影響投料量)c.選擇不影響藥物含量及有關物質測定的輔料(吐溫類在UV區(qū)有干擾吸收,SLS在HPLC圖譜上可能存在雜質吸收峰,而影響測定)d.原—輔料、輔料—輔料之間的相互作用(物理吸附、化學結合或降介、生物吸收等;藥物與賦形劑按1:5配料試驗,藥物與潤滑劑按20:1配料試驗;常規(guī)采用差示熱分析法:DTA 或差示掃描量熱法:DSC),(一)骨架型和包衣型DDS,骨架型DDS: 由于藥物高度分散在骨架材料中,可能存在緩慢
18、的物理化學變化(特別是固體分散體在一定時間后極易產(chǎn)生晶型的轉化或結晶的成長,導致溶出度或釋放度下降)包衣型DDS: 不穩(wěn)定性主要是由于包衣膜在環(huán)境(如濕度、光線)作用下產(chǎn)生的物理化學變化(如EC在光照及有氧條件下,易降介;某些增塑劑在高溫下可能緩慢揮發(fā)或重新分布),骨架型和包衣型DDS的主要問題,骨架型DDS在釋藥穩(wěn)定性方面較包衣型DDS穩(wěn)定、可靠,易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。1.包衣型DDS存在“突釋”的風險;由于目前我國包衣設備
19、在工程化參數(shù)方面缺乏有效的控制手段(如微丸包衣的粘連,包衣增重的測定等),經(jīng)常出現(xiàn)批間差異;但可調(diào)性較好。2.骨架型則應注意骨架材料的混合均勻性及顆?;蚍勰┑牧鲃有裕ㄑb量差異易造成壓力差異而影響釋藥性),可調(diào)性較差。,(二)微粉化技術,對難溶性藥物而言,藥物在胃腸道中的吸收受其溶解速度影響,增加藥物的比表面積,有利于提高藥物在胃腸道中的溶出速度,有利于提高藥物的生物利用度):極大地降低藥物粒子達到微米級(<10um)水平(表面自
20、由能↑、溶解速度↑、吸收和AUC↑)。粉碎方法:水飛法、球磨機、膠體磨、微晶結晶法→氣流粉碎機(流能磨:效率高,粒度分布較均勻,有冷卻效應,可無菌操作等),微粉化可能存在的問題,1.粒子分布不均勻(*混合粉碎等);2.表面電荷→難分散(*加潤滑劑等);3.晶型的轉化(*氣流粉碎、低溫粉碎等);4.易吸附、飛揚;5.堆密度下降、流動性和可壓性較差等,小試→大生產(chǎn)過程中應注意的事項:,1.均勻性:小試好,大生產(chǎn)可能出現(xiàn)較大的粒子差
21、異(除流能磨外)→造成質量不穩(wěn)定;2.混合性:小試易進行,大生產(chǎn)中應進行充分的過篩混勻過程;3.飛揚性:大生產(chǎn)易控制4.吸附性:在連續(xù)生產(chǎn)過程中較少考慮5.顆粒硬度和流動性存在差異:手工與機械;篩網(wǎng)等6.機械差異:單沖和旋轉型;流化和鍋包衣等7.大生產(chǎn)得率較高,(三)CD及衍生物包合技術,主體分子(CD)包裹客體分子(藥物):無機物、水溶性和大劑量藥物不宜。又稱分子膠囊:適合難溶性、小劑量、易揮發(fā)藥物(提高水溶性、穩(wěn)定性和
22、AUC,降低揮發(fā)性,液體藥劑固體化)制備方法:碾磨法、溶劑法(pH調(diào)節(jié)等)、飽和溶液法(加熱→冷卻)、噴霧干燥等,包合技術可能存在的問題,1.包裹率:CD中藥量/藥物投料總量×100%2.泄漏性(如濕法制粒過程中,藥物在溶劑中的溶解e、析出等)3.表面吸附(噴霧干燥等)4.溶解度改變(親脂藥物降低,親水藥物增加),小試→大生產(chǎn)過程中應注意的事項,1.制備工藝:小試可采用碾磨法,大生產(chǎn)采用溶劑法和飽和溶液法;2.包裹
23、率:連續(xù)>間斷式生產(chǎn)(母液的利用);3.結晶或沉淀時應注意藥物的吸附;4.工藝參數(shù)差異:攪拌速度和時間等,(四)固體分散技術,藥物高度分散在載體中,藥物分散形式:1.分子(固體溶液);2.無定型(共沉淀物);3.微晶(低共融物)隨著載體量的增加微晶→無定型→固體溶液)特點:提高難溶性藥物的溶解度、溶出速度和AUC;控制藥物釋放速度制備方法:溶劑法、熔融法、溶劑—熔融法、噴霧干燥、噴霧凝結(PEG)等,固體分散技術應注意的
24、事項,1.可能存在問題:形成類型、穩(wěn)定性及溶劑殘留等2.小試→大生產(chǎn)過程中:*載體類型選擇及用量:PVP、PEG、EC等混合物;*制備工藝的選擇:根據(jù)載體及藥物性質;*加熱溫度及時間:大生產(chǎn)不同于小試,應有一定的保溫時間;*干燥方法:真空>減壓>常壓,吸附后制粒干燥較佳;*老化:晶型的轉化、結晶的長大→溶出度或釋放度、AUC改變;*制粒時粘合劑溶劑的再溶解→析晶(大生產(chǎn)的制備時間一般>小試),(五)制備工
25、藝對藥品質量及穩(wěn)定性的影響,濕法制粒壓片工藝(溶劑、溫度、多晶型、粒子硬度等),該工藝的大生產(chǎn)與小試工藝參數(shù)可能存在較大的差異(粘合劑加入量、干燥溫度和時間、藥物表面遷移等)1.投料量的提高(混合、包衣效率等)2.機械類型(一般、高速壓片等)3.制備工藝(如:包衣設備、溫度、噴霧量、噴霧速度、投料量等)一般而言,連續(xù)式大生產(chǎn)的質量穩(wěn)定性較小試好,但片劑的崩介度或溶出度(釋放度)可能會降低,含量均勻性可能出現(xiàn)問題,,藥物+輔料
26、 ↓↓粉碎(粒度、分布、比重、表面性質、電荷等)混合(過篩):容器形狀、混合方式、混合時間(吸濕、風化、液體、低共熔、電荷) ↓↓加粘合劑(水或醇性):小試量>大生產(chǎn)(75%);軟材(攪拌):大生產(chǎn)較小試攪拌時間長,粘性大(注意控制時間及速度) ↓↓過篩(擠壓式,金屬及尼龍篩材料:目數(shù)相同但孔徑不同,金屬離子的影響等)濕制粒(大生產(chǎn)粒度較硬,細粉較多) ↓↓箱式、流化沸騰式(效率高、受熱時間短)、微波(受
27、熱均勻、低溫、滅菌)干燥(溫度、時間) ↓↓過篩(比制粒大一級,降低細粉量,保證顆粒的流動性和可壓性)整粒(孔徑的選擇、擠壓力大?。?↓↓加潤滑劑、崩介劑(粒子大小應注意,關系到其作用)壓片(單沖與旋轉式機械:壓力、加壓時間不同),,片劑大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問題:*設備(類型不同;同一類型不同機組;小試與大生產(chǎn)等)*操作條件(參數(shù)的波動及改變:如為了提高生產(chǎn)效率,加大噴霧速度和噴霧量,提高干燥溫度等)*加大投料量(容
28、器干燥空間的改變,效率下降,溶劑殘留增加等)*新工藝(微波干燥滅菌、流化床干燥、制粒、包衣等)大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問題:*可溶性成分的表面遷移(箱式>流化、微波)—→含量不均勻(顆粒內(nèi)、顆粒間)*溫度不均勻(下部>上部,含水量及顆粒硬度不同等)*可溶性成分的結晶(晶型轉化、結晶的成長等),,藥物、輔料預處理(無菌、熱原、色澤、含量和含水量測定;容器和溶劑處理等) ↓↓加溶劑、助溶或增溶劑(符合注射級要求、毒性、最低
29、用量等)溶解(攪拌):容器、管道材質;溶解方式、時間、溫度;原輔料加入順序等) ↓↓加活性炭:脫色、除熱原、助濾、吸附;用量和保溫時間過濾(三級):濾器類型、材質、吸附性;過濾方式和速度;黏度和溫度;回濾等) ↓↓中間體測定、空氣凈化(但孔徑不同,金屬離子的影響等)灌封(拉封):容器質量和潔凈度;劑量、火焰調(diào)節(jié);聯(lián)動性和成品率等) ↓↓熱壓、微波、旋轉式(效率高、時間短、防分層、破裂等)滅菌(溫度、時間、放置位
30、置、數(shù)量、安全性等) ↓↓檢漏、清洗(趁熱或減壓色水噴淋;玻璃膨脹問題,防止漏檢)燈檢(設備、照度等,澄明度:微粒、色澤、外觀等) ↓↓印字、包裝(符合藥包材要求,批號,說明書,得率等)成品抽檢(無菌、熱原、pH等質檢項目;特殊毒性和降壓物質等),,注射劑大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問題:*設備(材質、類型不同;管道流程的合理性;小試與大生產(chǎn)不同等)*操作條件(參數(shù)的波動及改變,如:升溫、冷卻速度和時間,攪拌速度和效率,提高干燥
31、溫度等)*環(huán)境條件(層流臺→潔凈室,大生產(chǎn)>小試等)*得率問題(預試<小試;正常生產(chǎn)≥小試)*成品質量(無菌、熱原、微粒等項目大生產(chǎn)較好;pH等波動較大;一般情況大生產(chǎn)>小試)*漏檢問題(應盡量避免)*批間、批內(nèi)差異(原輔料和容器來源、批號;工藝參數(shù)波動等),四、建立有效的質量控制標準,建立合理的溶出度測定條件1.測定方法:專屬性、靈敏度、準確性及有效性(與有關物質的分離度)等2.溶出介質:水相(或模擬人體胃腸道);表面活
32、性劑溶液(SLS<1%);含有機溶劑(異丙醇、甘油、乙醇、丙二醇等,應慎用)3.漏槽條件:大于3倍量藥物溶出量(防止因溶解度問題造成的溶出速度下降,導致藥物體內(nèi)外不相關)4.測定條件:轉速(50~100rpm);溫度(杯內(nèi)溫度);氣泡;標準片的校正;環(huán)境),建立合理的有關物質測定方法,有關物質:合成中間體和降解產(chǎn)物有效測定方法:HPLC、GC>TLC(與有效物的分離度、方法學)劇烈條件下降解:高溫、強酸、強堿(必須達
33、到降解,且有效分離、測定)該項目是我國目前較薄弱的環(huán)節(jié),問題較多,要求逐漸提高(如多晶型、異構和溶劑化問題等),五、體內(nèi)外相關性的研究,1.動物試驗(特別是DDS無同類對照制劑時,作為篩選基本處方,但并不一定反映人體情況)2.單劑量和多劑量試驗(DDS應做多劑量試驗,評價制劑的波動性,生物等效性評價包括:Tmax、Cmax、AUC)3.人體數(shù)據(jù)(吸收分數(shù)與體外釋藥分數(shù)之間的線性關系,評價體外溶出度或釋放度方法的可行性及可靠性),六
34、、穩(wěn)定性的研究,1.穩(wěn)定性影響因素試驗(1)去包裝,一批樣品,0、(5)、10天取樣;(2)濕度控制(密閉容器內(nèi)):飽和氯化鈉溶液(75%);飽和硝酸鉀溶液(92.5%);飽和亞硝酸鈉(60%);飽和醋酸鉀溶液(20%)(3)高溫(60℃,注意重量變化,含量若下降5%,則需在40℃條件下同法試驗);高濕(25℃、75%和90%RH,考察制劑的吸濕性);強光(4500±500Lx,條件應不受外界影響,注意外觀色澤變化),,
35、2.穩(wěn)定性加速試驗(包括有效期的預測)(1)擬上市包裝,三批樣品,0、1、2、3(臨床)、4、5、6(生產(chǎn))個月取樣(2)試驗條件:一般40±2℃、75±5%RH;若6個月內(nèi)樣品不符合標準,則采用30±2℃、60±5%RH,試驗6個月;熱敏藥物(4~8℃保存)在25±2℃、60±5%RH,試驗6個月(3)恒溫加速試驗(僅考察處方的可行性,對新藥的有效期僅供參考)中應注意的
36、事項:(a)固體制劑不適合(不均勻性、多樣性等);(b)催化反應、光解等游離基反應不適合;(c)活化能過大、過小亦不合適;(d)溫度應在四個水平以上,每個溫度應有四個取樣點;(e)實驗溫度條件下,降解類型應不變等Arrhenius指數(shù)定律是定量基礎,,3.長期試驗及留樣觀察試驗(1)擬上市包裝,三批樣品,0、3、6(臨床)、9、12(生產(chǎn))、18、24、36個月取樣(2)試驗條件:一般在25±2℃、60±5%R
37、H(不得使用模糊概念,如室溫等);熱敏藥物在6±2℃應特別注意:穩(wěn)定性試驗測定項目的正確選擇(按照最新規(guī)定),,需注意事項:(a)基本處方確定后應迅速做預試驗;(b)高溫和高濕不影響時,應放樣重復試驗確認;(c)為加速試驗和長期試驗準備(爭取時間);(d)質量標準應與臨床和生產(chǎn)用一致(防止前功盡棄);(e)水分對試驗結果的影響(含水量控制);(f)試驗條件的嚴格控制和一致性;(g)取樣的均勻性和代表性;(h)
38、測定數(shù)據(jù)的準確性(留取部分試驗樣品,以防重復試驗),七、新產(chǎn)品研發(fā)及應注意的問題,新產(chǎn)品含義:新制劑為絕大部分,如:片劑(分散片、緩控釋片)、注射劑(溶液型、微粒緩控釋、靶向型等)新劑型為極少數(shù),如:外用→透皮、氣霧劑→噴霧劑→粉末吸入劑(粉霧劑)等仿制品種含義:現(xiàn)有上市品種(包括進口制劑,但應在國產(chǎn)品臨床觀察期外)注射劑不需臨床試驗;其他劑型與新藥開發(fā)相近;緩控釋制劑需動物緩控釋驗證,且需生物利用度或臨床試驗。,(一)新制劑
39、研發(fā)概況,新原料藥為龍頭→普通制劑(口服、注射、外用)現(xiàn)有口服藥物→緩控釋、透皮、黏膜現(xiàn)有注射藥物→水針、輸液、粉針三者間的改變→靶向中藥現(xiàn)代化(含量和純度提高;微粉化口服制劑;緩控釋制劑;注射劑和靶向制劑等)生物技術藥物(注射劑→粉針;鼻腔、口腔、眼部給藥)復方制劑(普通→緩控釋),(二)研發(fā)中應注意的問題,☆關于處方設計、工藝流程1.科學性(新技術應用、技術改造、流程設計等)2.合理性(輔料配比、規(guī)格、來源等)3.實
40、用性(工藝參數(shù)、控制范圍、機械條件等)4.重現(xiàn)性(3批以上、交叉重現(xiàn)、中試放大等)5.可控性(注意事項、解決方案、技術關鍵等)如:固、液料加入順序;粉料的避免和利用;微粒與熱原問題等等,,☆關于原始記錄1.原始性(如:粘合劑和潤濕劑用量,休止角,冰點下降,外觀,衛(wèi)生學檢查,溶出度或釋放度數(shù)據(jù),干燥或凍干條件、時間,活性炭用量及處理時間等)2.合理和合法性(批號與實驗時間,時間次序,藥分和藥劑的合理銜接,制劑數(shù)量和實驗內(nèi)容用量等
41、)3.真實性(如:粘合劑和潤濕劑的配制,混合時間、次數(shù),篩網(wǎng)材質、目數(shù),濾器材質、預處理方法,配置容器材質、處理方法,等)4.詳細性(如:原輔料的外觀、粒徑、質量,注射用水或溶劑的質量,活性炭質量、批號、來源等),,(三)關于報批資料的整理1.規(guī)范性:按申報資料最新要求, 易漏項: 制劑配伍問題;穩(wěn)定性實驗測定項目;凍干曲線等2.專業(yè)性:如8號資料一般應包括 1)處方和制備工藝流程; 2)劑量、處方、制備
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預覽,若沒有圖紙預覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負責。
- 6. 下載文件中如有侵權或不適當內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準確性、安全性和完整性, 同時也不承擔用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
評論
0/150
提交評論