特發(fā)性矮小與生長激素的應用

1、,特發(fā)性矮小與生長激素的應用,生長激素應用歷史,特發(fā)性矮小---矮小患兒的評估,特發(fā)性矮小的診斷治療,小結,生長激素應用歷史,提取 1940s末應用于人 1958年 應用于極有限的人群（嚴重GH缺乏） （量少，每個小孩每晚一個垂體?。O大變化 1980s *Creutzfeldt-Jakob disease 確定可經腦組織傳染 *重組hGH的商業(yè)化提供,,美國和歐洲批準的G

2、H適應癥,兒童Growth hormone deficiency (E) 1985Chronic kidney disease，腎移植前 (USA 1993；EMEA 1995)Turner syndrome (E)Small-for-gestational age infants who fail to catch up to the normal growth percentiles (USA 2001-2歲，

3、 EMEA 2003 -4歲)Prader-Willi syndrome (E) 2006Idiopathic short stature 2003SHOX gene haploinsufficiency (E)Noonan syndrome,成人Growth hormone deficiency (E)HIV/AIDS wastingShort bowel syndrom

4、e,the US Food and Drug Administration (FDA)the European Agency forthe Evaluation of Medicinal Products(EMEA),,矮小的處理 GH治療劑量（1mg=3U）,病種 μg/kg.d mg/kg.W U/kg.WGHD 兒童

5、 25~50 0.17~0.35 0.5~1 青春期 25~100 0.17~0.7 0.5~2 成人 6~25 0.02~0.17 0.06~0.5Turner綜合征

6、 50 0.35 1SGA 50~70 0.35~0.49 1~1.5ISS* 0.30~0.37 0.9~1.1Prader-Willi綜合征 35~50

7、 0.245~0.35 0.7~1慢性腎功能不全 50 0.35 1,,,,,*2008年5月批準Genotropin 的ISS劑量可達0.47 mg/kg/wk,hGH的作用（兒童）,促進線性生長 最主要預防低血糖 垂體功能低下↑lean/fat比值 Prader-Villi綜合征……,,很少 ！局

8、部反應水鈉儲留、水腫特發(fā)性顱內壓升高 1/1000青春期前男性乳房發(fā)育關節(jié)痛脊柱側凸、扁桃體增生、視乳頭水腫和股骨頭骨骺脫位降低胰島素敏感性 GH停止后INS敏感性恢復正常， 遠期代謝影響未明確 SGA！猝死 PWS嚴重肥胖患兒，與GH關系未定腫瘤的發(fā)生/復發(fā) 無肯定依據 活動中腫瘤禁用!,GH

9、不良反應,,GH風險,在無其他風險因子的情況下，沒有證據表明長期GH治療會增加下述疾病發(fā)生的風險— -白血病 -顱內腫瘤的復發(fā) -股骨頭骨骺滑脫 -糖尿病,,特發(fā)性矮小,特發(fā)性矮小,IDIOPATHIC SHORT STATURE，ISSNon-GH-deficient short stature ？目前FDA批準、GH治療適應癥中爭議最大,,特發(fā)性矮小生長特點,大多數(shù)身

10、高稍低于正常范圍少數(shù)生長似GHD,,ISS診斷和治療,ISS診斷和治療的國際共識,2007年10月17-20日,Cohen P, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2008;93:4210-4217,蘇喆(譯). 中華內分泌代謝雜志，2009, 25(1):100-102,,特發(fā)性矮小定義,身高< X-2 SD無全身性、內分泌、營養(yǎng)性疾病或染色體異常等狀況出生體重和生長激素（GH）水平

11、正常,未被包括的人群 身高> -2SD & THt校正身高< -2SD,,體質性生長和青春期延遲（CDGP）家族性身材矮小,5歲女孩 Ht 106cm（-1SD）父 182 cm，母164cm，THt 166.5cm（+1. 2SD）THt校正HtSDS -2.2SD,生長曲線參照,WHO建議5歲以下兒童 可選用他們最近公布的生長曲線

12、 進行評估（2003）5歲以上兒童 最好選用各種族專用的生長量表 中國0~18歲兒童青少年生長發(fā)育評價標準（2008）,,http://www.who.int/ childgrowth/en/,ISS病因、發(fā)病率,a heterogeneous group of children whose short stature cannot be explained by a defined pathologic

13、process.占矮小兒童60~80%病因 ？排除性診斷--- 隨分子生物學診斷的發(fā)展，一部分ISS可被明確診斷（基因，GH-IGF軸），脫離ISS的診斷,,ISS分類,生長學指標 — 是否達遺傳靶身高是 矮小家族史不，低于THt范圍,骨齡是否落后是 可能生長發(fā)育延遲， 預測較高不是,遺傳靶身高THt 計算 Tanner計算法 父母身高的平均值±6.

14、5（cm） 精確計算法— 校正后的靶身高SDS＝0.72×父母身高SDS的平均值 靶身高范圍的低限 ＝校正的靶身高－1.6SDS,,Tanner計算法和精確計算法THt結果比較,矮小患兒的評估,矮小兒童的評估 詳細病史,起病時間出生史 出生體重（SGA）、窒息（甲低、GHD）既往病史和手術、外傷史系統(tǒng)詢問發(fā)育史家族史及社會精神方面 家族成員身高、受虐？營養(yǎng)情況過敏史生長

15、記錄患兒及其父母對身材矮小的看法和關注程度,,,,矮小兒童的體檢內容-1,外形 面容異常、肢體比例（指距、坐高/上下 部量）、頭圍（4歲內）、慢性病特征青春發(fā)育期出牙或其他中線缺陷甲狀腺檢查呼吸系統(tǒng) 胸廓畸形、 慢性肺部疾病的體征（哮喘、囊性纖維化）,,矮小兒童的體檢內容-1,心血管系統(tǒng) 先心的體征、高血壓、

16、 心功能不全體征腹部 肝大、脾大、腹部包塊、腹水腎臟 尿排出量中樞神經系統(tǒng) 視力、視野、眼球震顫、眼底、 腦積水體征、局部體征,,矮小兒童的檢查項目-1,一般非內分泌篩查全血細胞檢查、血沉、CRP、電解質、肝酶、血脂尿液分析（PH、比重）染色體核型（女孩、外生殖器異常矮小男孩）骨齡骨骼檢查（掃描） 軟骨、骨、干骺發(fā)育不全內分泌檢測甲狀腺

17、功能腎上腺皮質功能、Ca/P、 PTH，VitD必要時,,矮小兒童的檢查項目-2,GH軸檢測 血IGF-1、 IGFBP-3（＜3歲）進一步檢查GH激發(fā)試驗神經-視光學檢查腦CT/MRI（垂體） ISS ？基因檢測 Noonan綜合征、部分骨發(fā)育不全、 PWS、粘多糖病 疑 SHOX單倍劑量不足,,診斷特發(fā)性矮小后的治療,ISS的治療-1,決定因素 ISS兒童的社會

18、心理狀態(tài) 父母和社會 對身材矮小的看法和關注程度,,* ISS的社會心理后果矮小可能是社會心理問題的危險因素— 社會不成熟性、幼稚化、自我認同感低 易受到不良少年的攻擊但心理病理罕見！,ISS的治療-2,倫理原則 兒童利益于首位、全面權衡ISS的診斷和治療應該需要兒科內分泌醫(yī)生的認同， 治療的決定應有證據支持患兒的興趣是最主要的考慮點促生長治療是有效的，但需要考慮風險和利益以及包括咨

19、詢在內的其他治療方案治療中必須長期持續(xù)的評價有效性和安全性以及更細節(jié)的問題治療后預計身高獲得值和臨床結果的多變性需明確與家屬溝通,,ISS的治療-3,治療目標 治療的初級目標是達到正常成人身高次級目標是接近兒童期正常身高,,ISS患兒GH治療的指征,FDA(2003.6.3)批準GH治療ISS的指征,無GHD排除需要其他治療的導致生長障礙的原因排除導致矮身材的其他原因，如骨骼發(fā)育不良、綜合征、以及全身性疾病身高低于同性

20、別年齡的-2.25 SD 骨骺未閉其生長速率使得成年身高不可能達正常范圍,,ISS治療的指征（共識）,生長學指標身高界限 低于給定性別、給定年齡、給定人群的 平均身高的-2SDS至-3SDS治療開始的年齡 建議５歲生化指標無任何生化指標可以決定是否啟動ISS治療心理學指標權衡矮小的程度和患兒的處理能力,,ISS患兒GH治療的替代措施,ISS患兒GH治療的替代措施,,同化作用

21、的類固醇--- 氧雄龍，睪酮 CDGP，身高大于- 2.5 SDS（輕中度矮）男性患兒， 睪酮最為適合IGF-I 缺乏關于有效性和安全性的資料GnRH 類似物 至少使用3年與GH聯(lián)用可能有一定效果芳香化酶抑制劑 聯(lián)用GH至少2年可延緩骨齡進展并 改善預期成年身高，但仍需進行長期隨訪心理咨詢,GH于ISS的促生長及 改善成年身高的療效,隨機試驗1、2、3,英國青春期

22、前、矮小女孩GH治療組 n=7（8.07±0.48 ） y30 lU/m2.w，s.c療程 6.2 y（5.5~6.5）不治療隨機對照組 n=6未取得同意的未治療組 n=20隨診至接近成年身高,隨機試驗1,Table 1: Mean (SD) of inltlal, pubertal, and flnal height variables for growth-hormone, control, and non

23、-consent groups,NAH GH組較對照組增加7.5cm，較未隨機組增加6cm,,成年身高與靶身高 成年身高與治療開始的 預測成年身高,隨機試驗1,結 論,8個ISS女孩GH治療 6.2年至接近成年身高（16.4歲）Ht從-2.52 SD→-1.14 SDNAH較對照組增加7.5c

24、m不影響青春期各期的發(fā)動、PHV發(fā)生的年齡和幅度,,隨機試驗1,1988~1999對象 圍青春期 男孩 53；女孩 159–16 yr, Ht/PAH < -2.5 SD *治療組 GH（0.074 mg/kg＝0.222U） （4.6 ± 1.6）y *對照組 安慰劑 sc 每周3次

25、 （4.1±1.7）y 直至NAH：年GV＜1.5cm,隨機試驗2,TABLE 1. Clinical characteristics of patients at initiation of treatment and at last observation,隨機試驗2,GH治療組安慰劑組,隨機試驗2,GH治療組安慰劑組,隨機試驗2,隨機試驗2,安全性監(jiān)測,,隨機試驗2,結 論,隨機、雙盲、安慰劑對

26、照研究明確GH能改善圍青春期ISS兒童的成年身高提供GH治療所改善的成年身高的數(shù)值估計與 風險-利益評估,,隨機試驗2,GH治療ISS的隨機對照研究 1988-1999瑞典隨機、對照、長期、多中心（7）-2SD NGHD年齡（骨齡）女孩 8–13 yr（≤11 yr ） 男孩 10–15 yr（≤13 yr ）

27、 146例 隨機分組GH治療 *33 μg/kg.d（0.1 U/kg.d） N=50 *67 μg/kg.d （0.2 U/kg.d）N=49對照組 不治療 N=47,CA-BA＜3 yr,隨機試驗3,GH治療ISS的隨機對照研究,GH治療、隨診直至FH反應療效的生長指標

28、FH、FHSDSgain in heightSDS = FHSDS – HtSDS（治療開始）diff MPHSDS = FHSDS －MPHSDS *MPHSDS = (father’s height SDS＋mother’s height SDS)/1.61,,隨機試驗1,TABLE 1. Subject characteristics at birth, at study start, and at

29、FH of ISS populations,隨機試驗3,TABLE 2. Outcome results at FH of ISS populations,隨機試驗3,結 論,GH治療顯著改善ISS的成年身高， 并且劑量依賴性身高獲得平均 1.3 SD（8 cm） ，范圍較寬0~3SD 對照組僅為 0.2 SDS,,隨機試驗3,GH近期療效的判斷,GH治療反應的評定,提示GH治療第一年成功反應的短期生長學特征Δh

30、eight SDS > 0.3-0.5 第一年身高速率增加 > 3 cm/年 或 HV SDS > +1根據治療劑量利用數(shù)學模型可以預估GH治療反應血清IGF-1測定可用于評估GH治療的有效性、 安全性和患兒的順從性，并可據此調整GH用量,,中山一院12例青春前期ISS兒童GH（1.1U/kg.w）治療的近期療效,蘇喆. 中華內分泌代謝雜志,2008;24(3):239,GH治療的劑量調整策略,根

31、據體重-選擇和調節(jié)劑量根據治療反應---調節(jié)劑量ISS治療劑量FDA批準的劑量范圍：0.3-0.37 mg/kg/wk （0.9~1.1 U/kg.w）2008年5月批準Genotropin 的ISS劑量可達 0.47 mg/kg/wk2 （1.4 U/kg.w）生長預測模型---未來的劑量調整工具血清IGF-I水平的測定有助于評價依從性和GH敏感性， 以及監(jiān)測安全性（IGF-I > 2.5SDS要考

32、慮減少劑量）,,GH治療ISS的安全性和有效性的監(jiān)測,每3-6個月監(jiān)測高度、體重、青春期發(fā)育及不良反應體格檢查有無脊柱側彎、扁桃體肥大、視乳頭水腫和 股骨頭滑脫治療一年后通過計算身高速度SDS和身高SDS變化值 評價治療反應定期監(jiān)測青春期發(fā)育階段和骨齡，重新評估預測身高， 考慮是否需要加入措施調整青春發(fā)育速度血清IGF-I監(jiān)測可用于評價GH治療的有效性、安全性和 依從性，可以有助于劑量調整,,G

33、H治療低反應,GH治療第一年低反應生長速率SDS < +1或身高SDS變化值 < 0.3-0.5(取決于年齡)新出現(xiàn)的治療低反應評價工具預測模型特定年齡或特定性別的GH反應圖表處理在保證依從性的情況下，GH治療反應低，則應考慮增加劑量增加劑量后治療1-2年后，生長速率仍不足則應停止使用GH,,ISS —加用青春期調節(jié)劑？,ISS 患兒青春期開始若預測身高低于- 2.0 SDS， 可考慮加用GnRH類似物

34、， 男性患兒也可選用芳香酶抑制劑青春期調節(jié)劑的潛在問題缺乏長期有效性和安全性的研究數(shù)據青春期延遲對機體和心理發(fā)育的影響也是未知的,,GH治療的療程,觀念一 ISS達到接近成人身高后應停藥， 即生長速率16歲，女孩骨齡>14歲觀念二 ISS達正常成人身高范圍內（> - 2SDS）可終止治療其他影響療程的因素患者家屬的滿意度進一步治療的花費利益分析其他原因,,成人身高SDS成人身高

35、SDS－治療開始時身高SDS成人身高－預測身高成人身高－靶身高,GH遠期療效的判斷,,GH治療的副作用,ISS患兒GH治療的可能的副作用與其他GH治療適應癥所遇到的副作用是一致的，但發(fā)生的頻率更小目前尚無長期副作用的報道治療后安全性監(jiān)測推薦集中在腫瘤發(fā)生率和 代謝相關副作用,,未來研究方向,改善診斷手段，幫助劃分ISS的不同亞群 和評價治療反應引入心理學的評估工具、干預方法和結果進行控制良好的臨床研究以探

36、討GH和GnRH類似物聯(lián)合治療，芳香酶抑制劑和IGF-I等領域,,特發(fā)性矮小GH治療的反思-1,是否一種“病” “illness” ？是 – 矮不是 – 統(tǒng)計學診斷和父母的過高期望,Is treating a poorly defined illness ethical?Paul J Caldwell general practitionerBeverley, North Humberside HU17 8UQ, UK【BM

37、J 2011;342:d2144 doi: 10.1136/bmj.d2144】,,特發(fā)性矮小GH治療的反思-2,費用！ 英國，增加的4cm成年身高的GH費用相當于 200萬支的麻疹疫苗 28個打水機 in sub-Saharan Africa,Is growth hormone treatment ethical or cost effective?Jerry K Wales

38、paediatric endocrinologistSheffield University, Sheffield, UK【BMJ 2011;342:d2142 doi: 10.1136/bmj.d2142】,,小 結,ISS（Ht<-2SD）---統(tǒng)計學診斷排除性診斷 謹慎！治療的選擇 GH……FDA適應癥 合用GnRHa或芳香化酶抑制劑？近期和遠期療效的評