凝血系統(tǒng)的藥物

1、心內常用抗凝藥,第二介入手術室 陳斌,目的要求：,掌握肝素、香豆素和維生素K的作用、欣維寧、比伐蘆定。作用機理和用途。,血液凝固過程示意圖,血液凝固過程,凝血酶原激活物的形成,Ⅻ,Ⅻa,Ⅸ,Ⅸa +VIII+Ca2++磷脂,Ⅺ,Ⅺa,,,,,,,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,凝血酶形成,纖維蛋白形成,第二節(jié) 抗凝血藥與促凝血藥 一、凝血酶間接抑制藥肝 素 heparin,肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物

2、，平均分子量為12kD 藥用來源：豬腸粘膜或牛肺臟,肝 素,藥理作用1. 增強抗凝血酶III(ATIII)與凝血酶的親和力，產生抗凝作用,,肝 素,+,,ATIII,,,,肝素－ATIII復合物,,+,,IIa,肝素－ATIII復合物-IIa復合物,ATIII：主要滅活IIa和Xa，也滅活IXa, XIa, XIIa, 激肽釋放酶和纖溶酶等,,肝 素,藥理作用1. 增強抗凝血酶III(ATIII)與凝血酶的親和力，產生

3、抗凝作用2. 高濃度增強肝素輔助因子II（HCII）的抗凝作用,,肝 素,+,,HCII,,,肝素－HCII復合物,,+,,IIa,肝素－HCII-IIa復合物,HCII：滅活IIa，還可抑制V, VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和釋放,肝 素,藥理作用1. 增強抗凝血酶III（ATIII）與凝血酶的親和力，產生抗凝作用2. 高濃度增強肝素輔助因子II（HCII）的抗凝作用3. 促進血管內皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活劑（t-

4、PA）和內源性組織因子通路抑制物（TFPI）而產生抗血栓作用 t-PA：可激活纖溶系統(tǒng) TFPI：目前發(fā)現唯一抑制VIIa/TF的生理物質4. 降血脂作用,肝素鈉注射液,主要成分：肝素鈉 肝素鈉系自豬的腸粘膜提取精制的一種硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽。適應癥：用于防治血栓形成或栓塞性疾?。ㄈ缧募」Ｋ?，血栓性靜脈炎，肺栓塞等）；各種原因引起的彌散性血管內凝血（DIC）；也用于血液透析、體外循環(huán)、導管術、微血管手術等操作中及

5、某些血液標本或器械的抗凝處理。,肝素鈉注射液,規(guī)格：2ml:12500單位:100mg 給藥途徑：深部皮下注射 靜脈注射 靜脈滴注不良反應：毒性較低，主要不良反應是用藥過多可導致自發(fā)性出血，故每次注射前應測定凝血時間。如注射后引起嚴重出血，可靜注硫酸魚精蛋白進行急救（1mg硫酸魚精蛋白可中和150U肝素）。,肝素鈉注射液,不良反應：偶可引起過敏反應及血小板減少，偶見一次性脫發(fā)和腹瀉。尚可引起骨質疏松和自發(fā)性骨折。肝功能不良者

6、長期使用可引起抗凝血酶III耗竭而血栓形成傾向。禁 忌：對肝素過敏、有自發(fā)出血傾向者、血液凝固遲緩者（如血友病，紫癜、血小板減少）、潰瘍病、創(chuàng)傷、產后出血者及嚴重肝功能不全者禁用。,肝素鈉注射液,藥物過量：本品過量可致自發(fā)性出血傾向。肝素過量時可用1%的硫酸魚精蛋白緩慢滴注，如此可中和肝素作用。每1mg魚精蛋白可中和100U的肝素鈉。,肝 素,體內過程 給藥途徑 靜脈

7、給藥 血漿蛋白結合率 80％ 分布容積 0.05 – 0.07L/kg 代謝 肝臟，經肝素酶分解 t1/2 個體差異大，因劑量而異 排泄

8、 腎,肝 素,臨床應用血栓栓塞性疾病彌散性血管內凝血心血管手術、心導管檢查、血液透析及體外循環(huán)等抗凝不良反應出血 輕度：停藥即可 重度：：靜脈緩慢注射硫酸魚精蛋白2. 血小板減少癥（5%-6%） 與免疫反應有關3. 其他 如骨質疏松和自發(fā)性骨折（孕婦）；皮疹和發(fā)熱等,二、凝血酶直接抑制藥基因重組水蛭素 rDNA-hirudin藥理作用抗凝 抑制凝血酶的水解作用（纖維蛋白、血纖

9、肽和纖維蛋白原的降解）抗血栓 抑制V. VIII. XII和凝血酶誘導的血小板聚集 優(yōu)點（與肝素比較）； 1. 抗凝作用不需ATIII存在 2. 僅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚 3. 抗血栓作用強而持久 對與纖維蛋白結合的凝血酶亦有抑制,基因重組水蛭素,體內過程 給藥途徑 靜脈注射 代謝 較少 t1/2

10、 1h 排泄 腎（90%-95%原型）臨床應用 1. 血管成形術后再狹窄，不穩(wěn)定型心絞痛，急性心梗后的溶栓 2. 防治彌散性血管內凝血，血透中血栓形成,三、香豆素（維生素K拮抗藥）華 法 林 warfarin藥理作用 體內抗凝作用 無體外抗凝作用 機制：競爭性抑制維生素K依賴的凝血因子II, VII, IX, X

11、 凝血酶前體 凝血酶 氫醌型維生素K 環(huán)氧型維生素K,,g-羧化酶,,,維生素K環(huán)氧化還原酶,華法林,,（－）,華法林,體內過程 給藥途徑 口服且吸收完全 血漿蛋白結合率

12、 97％ 達峰時間 0.5-4h 代謝 肝臟 t1/2 42-54h 排泄 腎 臨床應用 1. 心房顫動和心臟

13、瓣膜病所致血栓；心臟瓣膜修復術 2. 防止髖關節(jié)手術靜脈血栓 3. 預防復發(fā)性血栓栓塞,華法林,不良反應 出血 嚴重時應停藥，并給予維生素K藥物相互作用 1. 體內維生素K含量降低，本藥作用增強 2. 血小板抑制藥可與本類藥發(fā)生協同作用 3. 水合氯醛，羥基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本類藥作用增強（提高血漿濃度） 4. 水楊酸鹽，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本類藥作用增強（

14、抑制肝藥酶） 5. 苯妥英鈉使本類藥作用減弱（誘導肝藥酶）,第二節(jié) 抗血小板藥 Antiplatelet Drugs一、抑制血小板代謝酶的藥物 （一）環(huán)氧化酶抑制藥阿 司 匹 林 aspirim藥理作用 抑制血小板功能 減少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG過氧化物 TXA2,,

15、,環(huán)氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,,（－）,,PGI2,PGI2合成酶,臨床應用 心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓性形成和肺梗死等（溶栓療法的輔助抗栓治療）,阿司匹林,,,環(huán)氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,,（－）,,PGI2,PGI2合成酶,花生四烯酸,PG過氧化物,TXA2,ATP cAMP5’-AMP,,腺苷酸環(huán)化酶,,磷酸二酯酶,雙嘧達莫,,（

16、－）,,（＋）,,（－）,第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥 Fibrinolysin,纖溶酶原 纖溶酶 纖維蛋白 溶解產物,,,,,纖溶酶原激活物（t-PA）,,（＋）,纖溶系統(tǒng)的激活與抑制示意圖,尿 激 酶 Urokinase

17、藥理作用 溶栓 直接激活纖溶酶原谷氨酸纖溶酶原 賴氨酸纖溶酶原 纖溶酶,,,尿激酶,,（＋）,,凝塊表面纖維蛋白或 裂解產物

18、 血液中的纖維蛋白原,,,（＋）,注射用尿激酶,規(guī)格： 1萬單位 2萬單位 5萬單位 10萬單位 20萬單位 50萬單位 100萬單位 150萬單位。 用法用量：本品臨用前應以注射用滅菌生理鹽水或5%葡萄糖溶液配制。,注射用尿激酶,成份：從健康人尿中分離的，或從人腎組織培養(yǎng)中獲得的一種酶蛋白。每毫克蛋白中尿激酶活力不得少于12萬單位。適應癥：主要用于

19、血栓栓塞性疾病的溶栓治療。包括：急性廣泛性肺栓塞、胸痛6-12小時內的冠狀動脈栓塞和心肌梗死、癥狀短于3-6小時的急性期腦血管栓塞、視網膜動脈栓塞和其他外周動脈栓塞癥狀嚴重的髂-股靜脈血栓形成者。溶栓的療效均需后繼的肝素抗凝加以維持。,注射用尿激酶,不良反應：本品臨床最常見的不良反應是出血傾向。以注射或穿刺局部血腫最為常見。其次為組織內出血，發(fā)生率5%-11%，多輕微，嚴重者可致腦出血。本品用于冠狀動脈再通溶栓時，常伴隨血管再通后出現

20、房性或室性心律失常，發(fā)生率高達70%以上。需嚴密進行心電監(jiān)護。本品抗原性小，體外和皮內注射均未檢測到誘導抗體生成。因此，過敏反應發(fā)生率極低。但有報告，曾用鏈激酶治療的病人使用本品后少數人引發(fā)支氣管痙攣、皮疹和發(fā)熱。也可能會出現頭痛、頭重感、食欲不振、惡心、嘔吐等胃腸癥狀。 .,尿激酶,禁忌： 下列情況的病人禁用本品：急性內臟出血、急性顱內出血，陳舊性腦梗死、近兩月內進行過顱內或脊髓內外科手術、顱內腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤、

21、血液凝固異常、嚴重難控制的高血壓患者。 相對禁忌癥包括延長的心肺復蘇術、嚴重高血壓、近4周內的外傷、3周內手術或組織穿刺、妊娠、分娩后10天、活躍性潰瘍病及重癥肝臟疾患。,尿激酶,禁忌： 下列情況的病人禁用本品：急性內臟出血、急性顱內出血，陳舊性腦梗死、近兩月內進行過顱內或脊髓內外科手術、顱內腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤、血液凝固異常、嚴重難控制的高血壓患者。 相對禁忌癥包括延長的心肺復蘇

22、術、嚴重高血壓、近4周內的外傷、3周內手術或組織穿刺、妊娠、分娩后10天、活躍性潰瘍病及重癥肝臟疾患。,尿激酶,禁忌： 下列情況的病人禁用本品：急性內臟出血、急性顱內出血，陳舊性腦梗死、近兩月內進行過顱內或脊髓內外科手術、顱內腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤、血液凝固異常、嚴重難控制的高血壓患者。 相對禁忌癥包括延長的心肺復蘇術、嚴重高血壓、近4周內的外傷、3周內手術或組織穿刺、妊娠、分娩后10天、活躍性潰瘍病及

23、重癥肝臟疾患。,尿激酶,禁忌： 下列情況的病人禁用本品：急性內臟出血、急性顱內出血，陳舊性腦梗死、近兩月內進行過顱內或脊髓內外科手術、顱內腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤、血液凝固異常、嚴重難控制的高血壓患者。 相對禁忌癥包括延長的心肺復蘇術、嚴重高血壓、近4周內的外傷、3周內手術或組織穿刺、妊娠、分娩后10天、活躍性潰瘍病及重癥肝臟疾患。,組織型纖溶酶原激活藥Tissure type plasminogen

24、activator, t-PA 藥理作用 血栓溶解 選擇性纖維蛋白溶栓藥,體內過程 給藥途徑 靜脈給藥 t1/2 5-10min臨床應用 血栓栓塞性疾?。ㄔ皆缰委熜Ч胶茫┎涣挤磻?出血；過敏反應；低血壓,纖維蛋白溶解過程,纖維蛋白原,,凝血酶,止血途徑：纖

25、維蛋白（1）促進纖維蛋白形成：VK（2）抑制纖維蛋白溶解：氨甲苯酸（3）直接作用于血管：垂體后葉素,,第四節(jié) 促凝血藥 Coagulant一、促進凝血因子活性的凝血藥維生素K vitamin K藥理作用 活化凝血因子II, VII, IX, X前體的羧化酶的輔酶 氫醌型維生素K

26、 環(huán)氧型維生素K,,g-羧化酶,,,維生素K環(huán)氧化還原酶,凝血因子II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,維生素K,臨床應用 用于維生素K缺乏引起的出血 1.低凝血酶原血癥（吸收和利用障礙）。如阻塞性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、胃腸廣泛手術后患者 2. 長期口服廣譜抗生素、新生兒出血 3. 口服過量香豆素類和水楊

27、酸類等所致出血不良反應 1. 局部潮紅，出汗，胸悶，支氣管痙攣，血壓劇降等（靜注過快） 2. 溶血和高鐵血紅蛋白癥,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（欣維寧）,欣維寧與肝素聯用，適用于不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈血管成形術或冠脈內斑塊，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發(fā)癥。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（欣維寧）,規(guī)格：100ml:鹽酸替羅非班5mg與氯化鈉0

28、.9g。用法用量：本品僅供靜脈使用，需用無菌設備，本品可與肝素聯用，從同一液路輸入。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（欣維寧）,用法用量：本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸液管路中使用，如阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因、硫酸嗎啡，硝酸甘油、氯化鉀等，但本品不能與地西泮（安定）在同一條靜脈輸液管路中使用。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（欣維寧）,不良反應：惡心，發(fā)熱，頭疼出血（顱內出血，腹膜后出血，心

29、包積血，肺出血，過敏反應等。禁忌癥：對其過敏的患者，有活動性出血，顱內出血病史，也禁用血小板減少的患者。,注射用比伐蘆丁,規(guī)格：0.25g。適應癥：作為抗凝劑用于成人選擇性經皮冠狀動脈介入治療（PCI） 。,注射用比伐蘆丁,不良反應：血小板減少癥、貧血、過敏反應、頭疼心室性心搏過速、低血壓、出血、皮疹胸痛等。禁忌癥：活動性出血的病人，對比伐蘆丁及其輔料水蛭素過敏的病人。,注射用比伐蘆丁,注意事項：比伐蘆丁不能用于肌肉注

30、射，,注射用尿激酶,基本信息： 用途分類 纖維蛋白溶解藥 藥品名稱 注射用尿激酶,注射用尿激酶,成份： 主要成分為尿激酶。 輔料：人血白蛋白、右旋糖酐20、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉。,注射用尿激酶,適應癥： 為本品主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治療。包括急性廣泛性肺栓塞、胸痛6—12小時內的冠狀動脈栓塞和心肌梗死、癥狀短于3—6小時的急性期腦血管栓塞、視網膜動脈栓塞和其他外周動脈栓

31、塞癥狀嚴重的骼-股靜脈血栓形成者。也用于人工心瓣手術后預防血栓形成，保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通暢等。溶栓的療效均需后繼的肝素抗凝加以維持。,注射用尿激酶,規(guī)格. 1萬單位 10萬單位 25萬單位 50萬單位,注射用尿激酶,用法用量. 本品臨用前應以注射用滅菌生理鹽水或5%葡萄糖溶液配制。1. 肺栓塞 初次劑量按體重4400單位/公斤，以0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液

32、配制，以90毫升/小時速度在10分鐘內滴完；其后以每小時4400單位的給藥速度，連續(xù)靜脈滴注2小時或12小時。肺栓塞時，也可按每公斤體重15000單位用0.9%氯化鈉溶液配制后肺動脈內注入；必要時，可根據情況調整劑量，間隔24小時重復一次，最多使用三次。,注射用尿激酶,用法用量： 2. 心肌梗死 建議以0.9%氯化鈉溶液配制后，按6000單位/分速度冠狀動脈內連續(xù)滴注2小時，滴注前應先行靜脈給予肝素2500-10000單

33、位。也可將本品200萬-300萬單位配制后靜脈滴注，45分鐘到90分鐘滴完。,注射用尿激酶,用法用量： 3. 外周動脈血栓 以0.9%氯化鈉溶液配制本品（濃度2500單位/毫升）4000單位/分速度經導管注入血凝塊。每2小時夾閉導管1次；可調整滴入速度為1000單位/分，直至血塊溶解。,注射用尿激酶,用法用量： 4. 防治心臟瓣膜替換術后的血栓形成 血栓形成是心臟瓣膜術后最常見的并發(fā)癥之一?？捎帽酒钒大w重4400單位

34、/公斤，0.9%氯化鈉溶液配制后10分鐘到15分鐘滴完。然后以每小時按體重4400單位/公斤的速度靜脈滴注維持。當瓣膜功能正常后即停止用藥；如用藥24小時仍無效或發(fā)生嚴重出血傾向應停藥。,注射用尿激酶,用法用量： 5. 膿胸或心包積膿 常用抗生素和膿液引流術治療。引流管常因纖維蛋白形成凝塊而阻塞引流管。此時可胸腔或心包腔內注入滅菌注射用水配制的本品（濃度5000單位/毫升）1萬單位到25萬單位。既可保持引流管通暢，又可

35、防止胸膜或心包粘連或形成心包縮窄。,注射用尿激酶,用法用量： 6. 眼科應用 用于溶解眼內出血引起的前房血凝塊。使血塊崩解，有利于手術取出。常用量為5000單位用2毫升0.9%氯化鈉溶液配制沖洗前房。,注射用尿激酶,不良反應. 本品臨床最常見的不良反應是出血傾向。以注射或穿刺局部血腫最為常見。其次為組織內出血，發(fā)生率5%-11%，多輕微，嚴重者可致腦出血。本品用于冠狀動脈再通溶栓時，常伴隨血管再通后出現房性或室性心律

36、失常，發(fā)生率高達70%以上。,注射用尿激酶,需嚴密進行心電監(jiān)護。本品抗原性小，體外和皮內注射均未檢測到誘導抗體生成。因此，過敏反應發(fā)生率極低。但有報告，曾用鏈激酶治療的病人使用本品后少數人引發(fā)支氣管痙攣、皮疹和發(fā)熱。也可能會出現頭痛、頭重感、食欲不振、惡心、嘔吐等胃腸癥狀。,注射用尿激酶,禁忌. 下列情況的病人禁用本品：急性內臟出血、急性顱內出血，陳舊性腦梗死、近兩月內進行過顱內或脊髓內外科手術、顱內腫瘤、動靜脈畸形或動

37、脈瘤、血液凝固異常、嚴重難控制的高血壓患者。相對禁忌癥包括延長的心肺復蘇術、嚴重高血壓、近4周內的外傷、3周內手術或組織穿刺、妊娠、分娩后10天、活躍性潰瘍病及重癥肝臟疾患。,注射用尿激酶,注意事項. 1.應用本品前，應對病人進行紅細胞壓積、血小板記數、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、激活的部分凝血激活酶時間（APTT）及優(yōu)球蛋白溶解時間（ELT）的測定。TT和APTT應小于2倍延長的范圍內。,注射用尿激酶

38、,注意事項. 2.用藥期間應密切觀察病人反應，如脈率、體溫、呼吸頻率和血壓、出血傾向等，至少每4小時記錄1次。如發(fā)現過敏癥狀如：皮胗、蕁麻疹等應立即停用。3.靜脈給藥時，要求穿刺一次成功，以避免局部出血或血腫。,注射用尿激酶,注意事項.4.動脈穿刺給藥時，給藥畢，應在穿刺局部加壓至少30分鐘，并用無菌繃帶和敷料加壓包扎，以免出血。5.下述情況使用本品會使所冒風險增大，應權衡利弊后慎用本品。（1）近10天內分娩、進

39、行過組織活檢、靜脈穿刺、大手術的病人及嚴重胃腸道出血病人。（2）極有可能出現左心血栓的病人，如二尖瓣狹窄伴心房纖顫。。,注射用尿激酶,注意事項.5.下述情況使用本品會使所冒風險增大，應權衡利弊后慎用本品。（3）亞急性細菌性心內膜炎患者。（4）繼發(fā)于肝腎疾病而有出血傾向或凝血障礙的病人。（5）孕娠婦女、腦血管病患者和糖尿病性出血性視網膜病患者。6.本品不得用酸性溶液稀釋，以免藥效下降。,注射用尿激酶,孕婦慎用. 動

40、物實驗顯示，本品1000倍于人用量對雌性小鼠和大鼠生殖能力及胎兒均無損傷。長期用藥無致癌性報道。尚未見有嚴格對照組的在孕娠婦女中用藥的報道。因此，除非急需用本品，否則孕婦不用。本品能否從乳汁中排泄尚無報道。因此，哺乳期婦女慎用本品。,注射用尿激酶,兒童用藥： 本品在兒童中應用的安全性和有效性尚未見報道。 .折疊 編輯本段老年用藥.老年用藥：本品在老年患者中應用的安全性和有效性尚未見確切報道。但年齡70歲者慎用。,注

41、射用尿激酶,藥物相互作用. 本品與其他藥物的相互作用尚無報道。鑒于本品為溶栓藥，因此，影響血小板功能的藥物，如阿司匹林、吲哚美辛、保太松等不宜合用。肝素和口服抗凝血藥不宜與大劑量本品同時使用，以免出血危險增加,注射用尿激酶,藥物過量. 本品靜脈給予一般達2500單位/分方有明顯療效。成人總用藥量不宜超過300萬單位。溶栓藥效必然伴有一定出血風險。一旦出現出血癥應立即停藥，按出血情況和血液喪失情況補充新鮮全血，纖維蛋白

42、原血漿水平[100mg/dl伴出血傾向者應補充新鮮冷凍血漿或冷沉淀物，不宜用右旋糖苷羥乙基淀粉。氨基己酸的解救作用尚無報道，但可在緊急情況下使用。,注射用尿激酶,藥理毒理. 本品直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發(fā)揮溶栓作用。本品對新形成的血栓起效快、效果好。本品還能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導的

43、血小板聚集，預防血栓形成。,注射用尿激酶,藥理毒理. 本品在靜脈滴注后，患者體內纖溶酶活性明顯提高；停藥幾小時后，纖溶酶活性恢復原水平。但血漿纖維蛋白或纖維蛋白原水平的降低，以及它們的降解產物的增加可持續(xù)12-24小時。本品顯示溶栓效應與藥物劑量、給藥的時間有明顯的相關性。,注射用尿激酶,藥理毒理. 本品毒性很低，小鼠靜脈注射半數致死量大于100萬單位/公斤體重。亦無明顯抗原性，致畸性、致癌性和致突變性。臨床應用罕有過

44、敏反應報道。但是，鑒于本品增加纖溶酶活性，降低血循環(huán)中的未結合型纖溶酶原和與纖維蛋白結合的纖溶酶原，可能出現嚴重的出血危險。,注射用尿激酶,藥理毒理. 本品在靜脈滴注后，患者體內纖溶酶活性明顯提高；停藥幾小時后，纖溶酶活性恢復原水平。但血漿纖維蛋白或纖維蛋白原水平的降低，以及它們的降解產物的增加可持續(xù)12-24小時。本品顯示溶栓效應與藥物劑量、給藥的時間有明顯的相關性。,注射用尿激酶,藥代動力學. 本品在人體內藥代動力

45、學特點尚未完全闡明。本品靜脈給予后經肝臟快速清除，血漿半衰期≦20分鐘。少量藥物經膽汁和尿液排出。肝硬化等肝功能受損患者其半衰期延長。折疊 編輯本段貯藏。,注射用尿激酶,貯藏. 遮光、密閉，在10°C以下保存。管制玻璃瓶裝;1萬單位*5支；10萬單位*1支；10萬單位*5支；25萬單位*1支；50萬單位*1支。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,藥品名稱 通用名稱：鹽酸替羅非班氯化鈉注射液 商品名稱

46、：欣維寧 主要成份 本品的主要成份為鹽酸替羅非班，輔料為氯化鈉。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,適應癥 本品與肝素聯用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征病人進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發(fā)癥。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,規(guī)格:100ml:鹽酸替羅非班5mg與氯化鈉0.9g不良反應 1.根據文獻資料，本品與肝素和

47、阿司匹林聯合治療時，與藥物有關的最常見不良事件是出血(研究者的報告通常是滲出或輕度出血)。(1)除有禁忌癥外，病人均接受阿司匹林治療。+血紅蛋白下降大于50g/L，伴或不伴有一個確定部位的出血﹑顱內出血或心包填塞。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,(2)血紅蛋白下降30g/L，伴有已知部位的出血﹑自發(fā)性肉眼血尿﹑嘔血或咯血。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,(3)在PRISM-PLUS研究中鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組或對

48、照組(接受肝素治療)均未報告有顱內出血。在RESTORE研究中顱內出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組為0.1%，而對照組(接受肝素治療)為0.3%。在PRISM-PLUS研究中，腹膜后出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組和對照組分別為0.0%和0.1%。在RESTORE研究中，腹膜后出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組和對照組分別為0.6%和0.3%。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,(4)接受鹽酸替羅非班和肝

49、素聯合治療或肝素單獨治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血并發(fā)癥。不考慮年齡和性別因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯合治療的患者與肝素單獨治療的患者相比，其出血的危險性增加相似。對這些人群不需調整劑量(參見用法用量，其他病人)。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,(5)接受鹽酸替羅非班和肝素聯合治療的患者較對照組更易出現血小板計數下降。這種下降在中斷鹽酸替羅非班治療后可逆轉。血小板下降到小于90，000mm3的患者百分比為

50、1.5%。血小板下降到小于50，000mm3患者百分比為0.3%。血小板下降見于無血小板減少癥病史并再次使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑的病人。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,(6)在鹽酸替羅非班和肝素聯合治療組最常見的(發(fā)生率大于1%)與藥物相關的非出血性不良反應有惡心(1.7%)﹑發(fā)熱(1.5%)和頭痛(1.1%);在對照組中它們的發(fā)生率分別為1.4%﹑1.1%和1.2%。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,(

51、7)在臨床研究中，不良事件的發(fā)生率在不同的種族﹑有無高血壓﹑糖尿病或高膽固醇血癥的患者中通常是相似的。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,(8)非出血性不良事件的總發(fā)生率在女性患者(與男性患者相比)和老年患者(與年輕患者相比)中較高。但是，這些患者的非出血性不良事件的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組和肝素單獨治療組是相似的(參見上述的出血性事件)。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,(2.以下不良反應在上市后也有報道:(1

52、)出血:顱內出血﹑腹膜后出血﹑心包積血﹑肺(肺泡)出血和脊柱硬膜外血腫。致使性出血罕見。全身:急性及/或嚴重血小板計數減少可伴有寒戰(zhàn)﹑輕度發(fā)熱或出血并發(fā)癥。超敏感性:嚴重變應性反應包括過敏性反應。在替羅非班輸注第一天，初次治療時以及再次使用時均有過敏性病例發(fā)生的報導。有些病例伴有嚴重的血小板減少癥(血小板計數＜10000/mm3 )。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,3.實驗室化驗結果： 接受鹽酸替羅非班與肝素聯合治療的患者最常

53、見的實驗室不良事件與出血相關。發(fā)現有血紅蛋白、血球壓積和血小板計數下降。也可見尿和大便隱血增加。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,用法用量 本品僅供靜脈使用，需有無菌設備。本品可與肝素聯用，從同一液路輸入。建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長時間負荷輸入。還應注意根據病人體重計算靜脈推注劑量和滴注速率。臨床研究中的病人除有禁忌癥外，均服用了阿司匹林。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,1.不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞

54、。 鹽酸替羅非班注射液與肝素聯用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4ug/kg/min，起始輸注量完成后，繼續(xù)以0.1ug/kg/min的速率維持滴注。在驗證療效的研究中，本品與肝素聯用滴注一般至少持續(xù)48小時，并可達108小時。病人平時接受本品71.3小時。在血管造影術期間可持續(xù)滴注，并在血管成形術/動脈內斑塊切除術后持續(xù)滴注12-24小時。當病人激活凝血時間小于180秒或停用肝素后2-6小時應撤去動脈鞘管。,鹽酸替羅非班氯化鈉注

55、射液液（欣維寧）,2.血管成形術/動脈內斑塊切除術： 對于血管成形術/動脈內斑塊切除術病人開始接受本品時，本品應與肝素聯用由靜脈輸注，起始推注量為10ug/kg，在3分鐘內推注完畢，而后以0.15ug/kg/min的速率維持滴注。本品維持量滴注應持續(xù)36小時。以后，停用肝素。如果病人激活凝血時間小于180秒應撤掉動脈鞘管。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,3.嚴重腎功能不全病人： 如上面調整劑量表所特別指出的，對于嚴重腎功能不全的

56、病人(肝素清除率小于30ml/min)，本品的劑量應減少.0%見注意事項，嚴重腎功能不全，藥代動力學，病人的特點，腎功能不全)。 4.其他病人： 對于老年病人(參見老年患者用藥)或女性病人不推薦調整劑量。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,5.使用說明。 在使用之前應肉眼檢查顆粒及變色。根據上表按體重調整適當的給藥速度。任何剩余溶液都須丟棄。本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸液管路中使用，如硫酸阿托品﹑多巴酚丁胺﹑多巴胺﹑鹽酸腎上

57、腺素﹑呋塞米﹑利多卡因﹑鹽酸咪達唑侖﹑硫酸嗎啡﹑硝酸甘油﹑氯化鉀﹑鹽酸普萘洛爾及法莫替丁。但是本品不能與地西泮(安定)在同一條靜脈輸液管路中使用。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,禁忌 鹽酸替羅非班禁用于對其任何成分過敏的患者。由于抑制血小板聚集可增加出血的危險，所以鹽酸替羅非班禁用于有活動性內出血、顱內出血史、顱內腫瘤、動靜脈畸形及動脈瘤的患者;也禁用于那些以前使用鹽酸替羅非班出現血小板減少的患者,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣

58、維寧）,注意事項 鹽酸替羅非班應慎用于下列病人:1.近期(1年內)出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血。2.已知的凝血障礙﹑血小板異常或血小板減少病史。3.血小板計數小于150，000/mm3。5.1年內的腦血管病史。6.1個月內的大的外科手術或嚴重軀體創(chuàng)傷史。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,4.近期硬膜外的手術。5.病史﹑癥狀或檢查結果為壁間動脈瘤。6.嚴重的未控制的高血壓(收縮壓大于180mmHg和/或

59、舒張壓大于110mmHg)。7.急性心包炎。8.出血性視網膜病。9.慢性血液透析。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,10.出血的預防。因為鹽酸替羅非班抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時應當謹慎。鹽酸替羅非班與溶栓藥物聯用的安全性尚未確定。鹽酸替羅非班治療期間，應監(jiān)測病人有無潛在的出血。當出血需要治療時，應考慮停止使用鹽酸替羅非班。也要考慮是否需要輸血。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,11.曾有報道發(fā)生致命

60、性出血(見不良反應)。股動脈穿刺部位:鹽酸替羅非班可輕度增加出血的發(fā)生率，特別是在股動脈鞘管穿刺部位。當要進行血管穿刺時要注意確保只穿刺股動脈的前壁，避免用Seldinger(穿透)技術使鞘管進入。鞘管拔出后要注意正確止血并密切觀察。實驗室監(jiān)測:在鹽酸替羅非班治療前﹑推注或負荷輸注后6小時內以及治療期間至少每天要監(jiān)測血小板計數﹑血紅蛋白和血球壓積(如果證實有顯著下降需更頻繁)。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,在原先接受過血小板糖

61、蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑的病人應當考慮盡早監(jiān)測血小板計數。如果病人的血小板計數下降到小于90，000/mm3，則需要再進行血小板計數以排除假性血小板減少。如果已證實有血小板減少，則須停用鹽酸替羅非班和肝素，并進行適當監(jiān)測和治療。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,此外，在治療前應測定活化部分凝血酶原時間(APTT)，并且應當反復測定APTT仔細監(jiān)測肝素的抗凝效應并據此調整劑量(見用法用量)。有可能發(fā)生潛在致命性出血，特別是肝素

62、與影響止血的其它產品如血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑聯用時尤其可能。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,12.嚴重腎功能不全。在臨床研究中，已證明有嚴重腎功能不全(肌酐清除率小于30ml/min)的患者其替羅非班血漿清除率下降。對于這樣的病人應減少本品的劑量(參見用法用量)。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,藥物相互作用 1.對于鹽酸替羅非班與阿司匹林和肝素的相互作用已進行了研究。2.鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯

63、用時，比單獨使用肝素和阿司匹林出血的發(fā)生率增加(參見不良反應)。當鹽酸替羅非班與其它影響止血的藥物(如華法令)合用時應謹慎(參見注意事項，出血的預防)。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,3.在臨床研究中鹽酸替羅非班與β-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體抗炎藥(NSAIDS)及硝酸酯類聯用，未見有臨床意義上的不良相互作用。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,4.在PRISM研究(血小板受體抑制對缺血綜合征的治療)一個亞組的病人(n=76

64、2)中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對替羅非班的血漿清除率沒有具臨床意義的相互作用。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,這些藥物是:醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫酯鈉、依那普利、呋塞米、優(yōu)降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯

65、類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,藥理毒理 1.藥理作用:血小板激活、粘附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動脈血栓形成的關鍵性起始步驟，血栓形成是急性冠脈缺血綜合癥即不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗塞以及冠脈血管成形術后心臟缺血性并發(fā)癥的主要病理生理學問題,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，該受

66、體是與血小板聚集過程有關的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結合，因而阻斷血小板的交聯及血小板的聚集。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,在冠脈血管成形術病人中應用鹽酸替羅非班，兩步靜脈輸注方案 (負荷量10μg/kg靜脈推注，在5分鐘內推注完畢，而后以0.15μg/kg/min維持輸注16-24小時) ，與肝素及阿司匹林聯用，幾乎對所有病人都可達到抑制體外ADP誘導的血小板聚集大于90%。5分鐘推注并

67、維持輸注可快速達到近乎最大程度的抑制。停止輸注替羅非班后，血小板功能迅速恢復到基線水平。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,藥代動力學 1.在0.01-25μg/ml的濃度范圍內，替羅非班與血漿蛋白結合率不高，其結合率與藥物濃度無關。人體血漿中不結合部分為35%。替羅非班的穩(wěn)態(tài)分布容積范圍為22-42升。替羅非班可以通過大鼠及兔的胎盤。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,2.在健康的人中以14C標記替羅非班單次靜脈給藥后，在尿

68、液、糞便中探測到的放射性分布分別占給藥量的66%、23%，探測到的總放射性約為91%。替羅非班主要從尿路及膽道排出。,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液液（欣維寧）,4.在健康人中替羅非班血漿清除率范圍從213至314ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%-69%，半衰期范圍從1.4至1.8小時。5.在冠心病病人中替羅非班血漿清除率范圍從152至267ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%，半衰期范圍從1.9至2.2小時。在大鼠中，