侯生槐結(jié)直腸癌nccn更新解析

1、2017結(jié)直腸癌NCCN更新解析,山西省腫瘤醫(yī)院 侯生槐,只談更新 求同存異,NCCN 是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)根據(jù)全球最新臨床研究結(jié)果而制定的臨床實(shí)踐指南，具有很高的權(quán)威性,更新要點(diǎn),左、右半結(jié)腸之爭(zhēng),新輔助化療方案中刪除靶向藥物,Watch-and-wait方案的推薦,PD-1單抗免疫治療,阿司匹林作為“癌癥二級(jí)預(yù)防”措施,RAS野生型mCRC的一線靶向治療，EGFR單抗僅限于左側(cè)結(jié)腸癌患者,mCRC部位與靶向治療療效數(shù)據(jù)匯

2、總,,,腫瘤部位是OS獨(dú)立預(yù)后因素,右半結(jié)腸癌預(yù)后顯著差于左半結(jié)腸，與治療手段無(wú)關(guān),抗EGFR靶向治療,抗EGFR靶向治療療效和腫瘤部位關(guān)系密切,左半結(jié)腸癌，抗EGFR均能帶來(lái)顯著獲益右半結(jié)腸癌，抗EGFR靶向治療獲益明顯減少或不能獲益,抗VGFR靶向治療,是否使用貝伐單抗是OS的獨(dú)立預(yù)后因素,貝伐單抗在左、右半結(jié)腸癌中均能獲益貝伐單抗在mCRC的療效與原發(fā)腫瘤部位沒(méi)有關(guān)系,原發(fā)瘤部位對(duì)EGFR單抗療效預(yù)測(cè)的最強(qiáng)有力證據(jù),201

3、5-2016年度CRC領(lǐng)域最熱門的話題之一——左右半之爭(zhēng),左右半結(jié)腸在胚胎起源、解剖學(xué)供應(yīng)、腫瘤的臨床表現(xiàn)等諸多方面均不同分子生物學(xué)特征的差異是左右半結(jié)腸癌差異的主要"元兇"。,左右半結(jié)腸分子生物學(xué)差異,左半結(jié)腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突變等相關(guān)右半結(jié)腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、CpG島甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI陽(yáng)性表達(dá)等相

4、關(guān)。,假 設(shè),是否原發(fā)瘤部位背后還隱藏著一條或多條我們目前尚未發(fā)現(xiàn)的、獨(dú)立于RAS/RAF通路的對(duì)EGFR靶向治療耐藥的分子通道呢？在沒(méi)有完全明確以前，也許可以把原發(fā)瘤部位作為抗EGFR單抗的替代負(fù)性療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。,左側(cè)mCRC中靶向藥物的選擇,在左半mCRC的一線治療中Cet療效優(yōu)于Bev,NCCN沒(méi)有強(qiáng)調(diào)左側(cè)mCRC中靶向藥物選擇的傾向性。,Cet與Bev在左側(cè)mCRC的療效差異還沒(méi)有大到足以使NCCN專家組優(yōu)先推薦Cet

5、Bev在美國(guó)是被納入醫(yī)保的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物、Bev耐受性更好,EGFR單抗用于右側(cè)mCRC的后線治療,對(duì)于后線治療，原發(fā)瘤部位也是EGFR單抗療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但專家組需要等待更多的確證研究。在此之前，RAS野生型的所有mCRC患者可以考慮在后線治療中給予西妥昔單抗或帕尼單抗，如果之前未曾接受過(guò)此類治療的話。",可切除肝/肺轉(zhuǎn)移瘤的新輔助化療方案中刪除靶向藥物,新輔助化療優(yōu)點(diǎn),縮小腫瘤、殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，改善生存；

6、檢測(cè)藥物敏感性，為后續(xù)治療選擇提供依據(jù)，利用新輔助治療的時(shí)間，來(lái)觀察腫瘤生物學(xué)行為，避免不必要的過(guò)度手術(shù)。,,mCRC的肝/肺轉(zhuǎn)移如果是初始可切除：1. 新輔助治療 手術(shù) 輔助化療2. 手術(shù) 輔助化療,,,,新輔助化療提高3年無(wú)進(jìn)展生存率,EPOC （EORTC 40983）研究初始可切除的CRCLM，新輔助化療（FOLFOX）+手術(shù)，對(duì)比直接手術(shù)，

7、3年無(wú)進(jìn)展生存率絕對(duì)值提高8.1%（P=0.041）自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，NCCN和ESMO指南，均推薦初始可切除mCRC（具有預(yù)后不良因素者）采用新輔助化療,NCCN指南一直以來(lái)都推薦“化療+靶向治療”作為新輔助治療方案,2004年貝伐單抗（Bev）被批準(zhǔn)用于mCRC治療以后，2005年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療2008年KRAS與E

8、GFR單抗的故事被發(fā)現(xiàn)以后，2009年NCCN也推薦Cet用于該領(lǐng)域KAS野生型患者的治療直到2016年，NCCN指南對(duì)于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療推薦均維持在同樣的狀態(tài)：兩藥化療±Bev，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。,目前唯一前瞻性Ⅲ期RCT——NEW EPOC研究,術(shù)前三個(gè)月的FOLFOX +Cet對(duì)比FOLFOX新輔助化療，然后手術(shù)，術(shù)后再繼續(xù)三個(gè)月與

9、術(shù)前治療相同的化療，研究期待Cet能更加進(jìn)一步提高療效，但FOLFOX +Cet組PFS顯著縮短。NCCN指南在2015年就在相關(guān)部分指南增加了一條警示說(shuō)明，"對(duì)于在潛在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結(jié)果仍有爭(zhēng)議"。,,Bev在初始可切除mCRC尚未進(jìn)行過(guò)前瞻性RCT而NCCN既往的"化療±靶向"的推薦，相信更多是基于把初始可切除轉(zhuǎn)移性疾病當(dāng)做"晚期疾

10、病"中的一種特殊情況來(lái)看待，而不是基于循證醫(yī)學(xué)的推薦。,可切除肝/肺轉(zhuǎn)移瘤的新輔助治療方案中刪除靶向藥物,2017版NCCN指南中新輔助治療方案推薦更新為：FOLFOX/CAPEOX（2A類證據(jù)，首選）FOLFIRI（2B類證據(jù)）,ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療模式的選擇上，明確提出要從"手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)"和"腫瘤學(xué)預(yù)后因素"兩個(gè)維度進(jìn)行考量（圖-1）。,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（C

11、RS）的五個(gè)參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血CEA（癌胚抗原）水平。,分 歧——“初始可切除mCRC新輔助治療是否應(yīng)該使用靶向藥物“,ESMO指南在最新版mCRC指南（2016年7月7日發(fā)布）中對(duì)靶向藥物松開(kāi)了一個(gè)口子,“可切除”范圍的差異,NCCN指南中，“可切除”是指單純技術(shù)上的可切除，沒(méi)有考慮腫瘤學(xué)的因素。EPOC、NEW EPOC納入研究的“可切除”患者技術(shù)難度降低，預(yù)后相對(duì)較好轉(zhuǎn)移

12、灶數(shù)目5個(gè)或更多的病例（ESMO指南中的‘預(yù)后差’組別），只要技術(shù)上可切除，臨床實(shí)踐中即被視為“可切除“，但這部分患者超出了NCCN的”可切除”因此，將EPOC、NEW EPOC的結(jié)果完全套用于這些‘預(yù)后差’的可切除病例，顯然是不合理的。,建 議,采信ESMO指南的觀點(diǎn)來(lái)看待這一問(wèn)題，一定要從"技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)"和"預(yù)后信息"兩個(gè)維度來(lái)參考決策，對(duì)于預(yù)后很差的技術(shù)上"可切除"mCR

13、C，術(shù)前新輔助治療不應(yīng)該排除靶向藥物。,,惡性息肉局部切除后的處理,2016版NCCN指南：惡性息肉（pT1）局部切除后，病理提示高風(fēng)險(xiǎn)（切緣陽(yáng)性、淋巴血管侵犯、分化程度差等情況），即使術(shù)后追加了放化療，也應(yīng)該考慮行經(jīng)腹直腸切除術(shù)以保證可以行淋巴清掃。2017更新：惡性息肉局部切除術(shù)后病理提示高風(fēng)險(xiǎn)患者放化療以后根據(jù)情況可以有3種選擇： ① CCR患者監(jiān)測(cè)隨訪——觀察等待（Watch-and-wait） ② 追加經(jīng)

14、腹直腸切除術(shù) ③ FOLFOX/CAPEOX方案輔助化療,術(shù)前臨床評(píng)估與術(shù)后病理分期不符的處理。,2016版NCCN：術(shù)前評(píng)估cT1-2N0M0，術(shù)后pT3-4N0M0，均推薦術(shù)后放化療。2017更新： 根據(jù)情況可以有3種選擇： ①監(jiān)測(cè)隨訪——觀察等待（Watch-and-wait） ②輔助化療 ③輔助放化療,觀察等待（Watch-and-wait）是否可應(yīng)用于T3直腸癌術(shù)后,建議術(shù)前評(píng)估T

15、3的患者，特別是MRF陰性T3患者不需要術(shù)前新輔助治療術(shù)后pT3N0M0、CRM陰性、即使術(shù)前沒(méi)有新輔助治療，建議不需要術(shù)后輔助放化療，只需要監(jiān)測(cè)隨訪——觀察等待（Watch-and-wait） 。,,2017版指南刪除了“術(shù)前接受過(guò)輔助治療的患者，無(wú)論術(shù)后病理分期情況如何，均因接受術(shù)后輔助治療”的推薦。,轉(zhuǎn)移灶毀損性治療方法選擇,2017更新：明確提出轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除優(yōu)于其他毀損性治療方法如射頻消融、立體定位放射治療（SBRT）等

16、。射頻消融， SBRT可以作為肝肺寡轉(zhuǎn)移灶治療備選方法。,阿司匹林作為“癌癥二級(jí)預(yù)防”措施,早期結(jié)直腸癌根治術(shù)后建議服用低劑量阿司匹林作為“癌癥二級(jí)預(yù)防”措施,結(jié)腸癌相關(guān)阿司匹林的研究,減少健康人群中CRC的發(fā)生率(一級(jí)預(yù)防)；減少患CRC者根治術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)（二級(jí)預(yù)防）；,,2015年，荷蘭9538例消化道腫瘤患者，主要為結(jié)直腸癌（占67.7%），胃-食管癌（占10.2%）和肝膽系統(tǒng)癌、胰腺癌等；中位隨訪時(shí)間48.6月，結(jié)果表

17、明，癌癥確診后服用阿司匹林的患者對(duì)比未服用的患者來(lái)說(shuō)，5年OS分別為75%和42%；在各瘤種分組分析發(fā)現(xiàn)，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結(jié)直腸癌的獲益最大。阿司匹林對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防可能與PIK3CA基因突變相關(guān)阿司匹林200mg/天,PD-1單抗免疫治療,首次推薦PD-1單抗免疫治療用于dMMR/MSI-H的mCRC之末線治療,MMR（錯(cuò)配修復(fù)）基因,MMR突變（dMMR）,MMR正常（pMMR）