白藜蘆醇預防實驗癌癥

1、,將癌癥預防設為主要癌癥研究中心首要任務的重要性 Ronald B. Herberman,醫(yī)學博士 匹茲堡大學癌癥中心 http://www.upmccancercenters.com2009年 3月,目前絕大多數(shù)癌癥研究中心使用的研究范例,主要關注癌癥治療的研究和改善致癌作用早期檢測目前在癌癥預防和風險降低方面投入的精力過少,癌癥

2、研究中心的傳統(tǒng)癌癥預防項目（1）,關于健康生活習慣的研究減少不健康行為的策略戒煙，運動，加強營養(yǎng)，降低卡路里關于致癌的作用的分子研究（基因-環(huán)境的相互作用）導致癌癥風險的基因的辨認環(huán)境致癌因素的辨認,癌癥研究中心的傳統(tǒng)癌癥預防項目（2）,在人群中篩查高治病基因 針對個人的癌癥基因風險咨詢致力于研發(fā)更新、更敏感并且更有針對性的生物標記，從而能更早的發(fā)現(xiàn)癌癥在人群中對某些特定的癌癥進行早期篩查,預防措施的采取對各種疾病帶來很大

3、影響,19和20世紀最偉大的公共衛(wèi)生進步就是對流行疾病的預防對心臟疾病領域最大的影響是廣泛使用他汀類藥物降低風險安全帶和頭盔的使用大大減少了外傷預防和風險降低手段也必然會在一定程度上降低癌癥負擔,心臟病可以作為成功干預的范例,在過去的30年中，心臟病患者的 數(shù)量大大減少了其中50%的數(shù)量上的減少都要歸功 于藥物預防措施的采用通過膽降膽固醇和降壓藥來進行的 藥物預防已經被用來預防動

4、脈粥樣 硬化,UPCI（美國匹茲堡大學癌癥研究所）和 UPMC（美國匹茲堡大學醫(yī)療中心）的癌癥中心：對癌癥連續(xù)統(tǒng)進行整合以提高病人的看護[資料來源：賓夕法尼亞州癌癥綜合控制計劃，2003 12月],傳染病學描述的癌癥預防的四個水平,原始或社會的預防 -避免社會、經濟、和文化中出現(xiàn)和建立能促進疾病風險提高的生存方式初級預防 -控制疾病的成因及存在風險的因素 ● 通過使用避孕套，

5、更換針頭，和注射疫苗阻止愛滋病毒，乙型肝 炎病毒和人乳頭狀瘤病毒的傳播第二級預防（從疾病的爆發(fā)到常規(guī)的診斷） -發(fā)展安全準確的檢測方法（在疾病初始能治愈的階段），預防藥物的發(fā)展，疫苗第三級預防 -當癌癥被診斷出時降低發(fā)病率和死亡率 ●追蹤第二期癌癥的早期檢測 修改自《基礎傳染病學》R. Beaglehole, et al, 19

6、93,遺傳性基因缺陷不能解釋所有的癌癥患病可能性,患乳腺癌的女性10個中少于1個是帶有基因缺陷的 --國家癌癥研究所,癌癥研究中心能發(fā)展更有效的癌癥預防策略（1）,研究環(huán)境中致病因素 -對地理區(qū)域內可能暴露在已知致病因素和其對健康的影響進行評估 -進行基礎實驗，以確定暴露于致病因素中與癌癥發(fā)生之間的關系和作用機制 -開發(fā)出能識別較高患病可能人群的生物標記研究降低或消除環(huán)境中致病因素的

7、策略● 確定能阻斷環(huán)境中致癌物質的致癌作用的有效的方法 -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展輻射防護物質 -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展能清除輻射的物質以防止DNA的損害，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展提高DNA修復的方法,癌癥研究中心能發(fā)展更有效的癌癥預防策略（2）,●尋找能改變那些已知的能提高患病可能的社會、經濟、和文化的生存方式的有效的方法●提供現(xiàn)代化、以癌癥中心為基礎、跨學科的方法，去識別可控制或避免的與環(huán)境中癌癥相關因素，以及降低患病危險的方法●發(fā)展和實施

8、干預，以告知、教育和改變個人及群體中增加患病可能的行為,癌癥研究中心能發(fā)展更有效的癌癥預防策略（3）,●發(fā)展有效的干預手段以防止癌癥的發(fā)生 -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展適合癌癥患病率增加的個人化學預防劑 -研究功能性的食物 -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展預防類的疫苗●發(fā)展和實施改進了的早期檢測 -發(fā)展用于篩查和早期檢測的改良、方便的生物標記,美國匹茲堡大學癌癥中心的癌癥預防,●環(huán)境腫瘤學的中心 ●生物化學預防計劃 ●暴露于致病因素、增加

9、了的患病風險和早期癌癥的生物標記,什么是“環(huán)境腫瘤學”？,●臨床腫瘤學檢測和治療疾病●“環(huán)境腫瘤學”致力于疾病成因的識別，以預報和防止癌癥的發(fā)生 -識別，發(fā)展，和測量生物標記 的現(xiàn)實度和感受性 -識別易感性的表現(xiàn) -發(fā)展和執(zhí)行干預以降低暴露于致病因素和易感病人的患病風險,環(huán)境腫瘤中心（CEO）,●致力于環(huán)境致病因素，暴露與其中，對健康影響的研究和社會教育 -提供現(xiàn)代、以醫(yī)學中心為基礎、跨學科的方法，

10、以識別可控或可避免的癌癥相關的環(huán)境因素 -發(fā)展和促進環(huán)境政策的關鍵變化以減少致病因子 -設計并實施干預以告知、教育并改變個人和群體的行為，或者對可能降低易感個體患癌癥率的情況進行干預,2004年7月于美國匹茲堡大學成立,環(huán)境腫瘤學的四個部門,環(huán)境腫瘤中心強調的領域,●基礎研究 -提供環(huán)境致癌物質，基因-環(huán)境相互作用，和環(huán)境致癌因素的生物標記的科學證據(jù)●分子的，環(huán)境的，和臨床的流行病學 -進行社會和臨床研究以識別

11、倚賴暴露于環(huán)境中的疾病的模式和發(fā)展趨勢●易感個體的基于流行病學證據(jù)的預防干擾 -行為習慣的改變 -生物化學干預●環(huán)境的評估、檢測和控制 -制定公共協(xié)議以檢測和控制醫(yī)院和社區(qū)的污染物質●群體，職業(yè)教育，和公共政策 -宣傳環(huán)境和癌癥之間的聯(lián)系，制定政策以降低個人和群體患癌癥的可能性,證據(jù)支持暴露于環(huán)境是癌癥發(fā)生原因之一,●實驗●流行病學●案例控制研究●癌癥發(fā)生率趨勢,環(huán)境中已知的人類致癌物質,●丙烯晴

12、 ●環(huán)磷酰胺●黃曲霉毒素 ●乙烯雌酚●4-氨基聯(lián)苯●砷 ●皮革和木材粉塵●苯 ●芥末氣體●聯(lián)苯胺 ●氯丁橡膠●鈹

13、 ●含鎳復合物●B-萘胺 ●亞硝胺●氯甲醚 ●放射物質（電離輻射，紫外線，高周波）●含鉻化合物 ●煙草氣體●煤焦油（芳香烴） ●氯乙烯,,,,,易患乳腺癌的職業(yè),●溶劑工人●化學家●護士和內科醫(yī)師●牙醫(yī)●油漆工人●理發(fā)師,,,暴露致癌可能性的評估和預防 兒科頭部CT掃

14、描-2008,●暴露 -兒科CT掃描是急救室工具的選擇之一 -急救室的醫(yī)師并不清楚在CT中輻射暴露的程度 -兒科CT掃描一次相當于胸部照射X-射線200-6000的輻射量●2008年3月26號國內專家在美國愛滋堡大學癌癥中心舉行了研討會●白皮書起草對急救室治療中的風險，好處，和更好的選擇進行了描述，并建議減少暴露于輻射中以降低癌癥患病的風險,長時間使用手機和腦瘤的致癌風險只有提示性但并不確定的數(shù)據(jù),●案例控制研究（Har

15、dell et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006） -聽神經瘤：OR=2.9 (CI 2.0-4.3; 模擬手機), OR=1.5 (CI1.1-2.1; 數(shù)字手機); OR=1.5-fold (CI 1.04-2.0, 無線手機） -聽神經瘤 > 15 years: OR=3.8 (CI 1.4-10; 模擬手機）●關于已發(fā)表的11個案例控制研究> 10 years

16、 使用無線電話(Hardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007） -聽神經瘤增加（統(tǒng)計上有重要意義的4個例子） -神經膠質瘤（所有都給出了可能比例的增加，統(tǒng)計上有重要意義的4個例子） -統(tǒng)合分析●聽神經瘤（同側的）OR=2.4(CI 1.1- 5.3)●神經膠質瘤（同側的）OR 2.0 (CI 1.2-3.4)●統(tǒng)合分析 (Hardell et al. Int J of Onc

17、ology, 32:1097-1103, 2008) -6例神經膠質瘤：潛伏期≥10年，4例同側 OR=2.0 (CI 1.2-3.4) -4例聽神經瘤：潛伏期≥10年，同側 OR=2.4 (CI 1.1-5.3)●統(tǒng)合分析 (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study) -5例對照實驗，使用手機≥10年：腦瘤 OR=1.25 (CI 1.01-1.54)●對講機

18、 （2008年更新）●神經膠質瘤，同側OR=1.39 (CI 1.01-1.92); 北歐人研究 (Lahkola et al, 2007),兒童對手機輻射的吸收更加深入大腦,基于年齡的手機電磁輻射吸收情況的評估（GSM頻率900Mhz）（右邊，顏色刻度顯示了特定的吸收比例W/kg）Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, 手機為835和1900MHz時人類頭和頸對電磁輻射的吸收。IEEE 報導在微

19、波理論和技術, 1996. 44(10): p. 1884-1897,假設：如果長期使用手機能夠增加患大腦腫瘤的可能性，那么大腦腫瘤的發(fā)生率就應該升高，特別是在兒童和年輕人,SLER記錄的特定年齡段神經膠質瘤的發(fā)生率，年齡在0-39之間,,暴露于致病因子中患病可能性的評估和手機的預防措施，正在進行,●2008年7月：Ronald Herberman，在與UPCI和包括流行病學家、神經外科學家在內的國際專家進行商討后，撰寫了一份電子郵件

20、建議謹慎安全的使用手機，并呼吁進行更多的研究以確定手機使用的危害性?！衩襟w知道了這封預警郵件，消息傳遍了傳球，雖然消息大體正確，但有一些不準確的地方 -別的國家發(fā)出了預警（法國，印度，以色列，加拿大）●2008年10月：Ronald Herberman 被要求在國會前證實使用手機存在風險的科學性，他的預警勸告的合理性，和更多研究需要進行●2008年10月：特定年齡腦腫瘤的數(shù)據(jù)分析顯示神經膠質瘤的比例的升高，特別是在被允許出版的

21、年輕人的手稿中體現(xiàn)●2009年9月（？？）計劃由UPCI領導、國會發(fā)起的手機工廠和潛在致癌風險的進展●計劃形成對造成DNA損害的輻射射頻的更高評估能力，并且確定潛在的機制。,確認風險和和減災策略的一些例子,兒科CT掃描促進公眾意識到兒童頭部CT掃描受到的輻射相當于胸部X光輻射的200到6000倍 - 2008年春，國家培訓中心在匹茲堡大學成立，建議急診室使用CT掃描的白皮書 正在制定手機和腦瘤回顧

22、文獻資料，并提請大家注意多分份報告都涉及長期使用手機使神經膠質瘤和聽神經瘤的發(fā)病率增加的現(xiàn)象向UPCI和UPMC癌癥研究中心的教職員工宣傳使用預防備忘錄在國會聽證會上提供證據(jù)，要求必需的研究以確保手機使用的安全性Allegheny縣的被動吸煙 –在公共建筑包括酒吧和餐廳推進禁煙令高層領導向Allegheny縣的政治領導人提供證明UPMC和匹茲堡大學在2007成為無煙區(qū)Allegheny縣在2007通過了在餐廳和酒吧的禁煙令，

23、使得絕大比例的利潤主要來自食物巴拿馬地區(qū)在2008年通過了全州范圍內的禁煙令床上用品和電腦中的阻燃劑- 促進國內和國際意識到化學阻燃劑需求的缺乏并意識到其毒性 - 在國內和世界范圍內封鎖化學阻燃劑的流通途徑,環(huán)境仿雌激素的生物效應,評估對雌激素依賴的乳腺癌細胞株的生長的效應通過雌激素篩選實驗確認一種表現(xiàn)出競爭受體結合和影響細胞生長的雌激素,,溴代脫氧尿嘧啶定量分析，黑點表示大量的DNA合成

24、 Talal El-Hefnawy,雌激素污染物誘導的乳腺癌細胞增生,異生物（實驗試劑）可以去除一些雌激素污染物 **一個間接分析，測量作用于MCF7乳腺癌和A549肺癌細胞的效果 - Talal El-Hefnawy,生化預防項目匹茲堡大學癌癥研究中心,正在進行中的臨床前癌癥預防研究（1）,大蒜來源的有機硫復合物預防癌癥 - 前列腺癌（Singh）- 煙草致癌物誘發(fā)的肺癌（Singh）十字花

25、科蔬菜來源的異硫氰酸鹽（isothiocyanates）預防癌癥 - 前列腺癌(Singh, Dhir, Nelson)乳腺癌(Singh and Vogel)胰腺癌(Srivastava)頭頸部腫瘤(Grandis and Singh) 膀胱癌(Singh)黑素瘤(Brown and Singh)抑制血管生成白藜蘆醇 （紅葡萄酒）和 他汀類藥物(Li)異硫氰酸鹽 和有機硫(Singh),正在進行中的

26、臨床前癌癥預防研究(2),非類固醇抗炎藥（NSAIDs）預防結腸癌(Zhang)傳統(tǒng)的Ayurvedic治療法預防癌癥(Singh)疫苗和其他免疫途徑預防癌癥(Finn, Gorelik)小分子與生物制劑聯(lián)合預防癌癥(Gorelik, Li),大蒜來源的三硫化二烯丙基（DATS）對PC-3異種移植瘤的生長抑制,A,C,B,每周三次口服DATS（5 umol）學生t-檢驗 *P < 0.05Shivendra

27、Singh,白藜蘆醇 是一種天然來源的化學防癌劑,天然來源:葡萄(50-100 ?g/g)紅葡萄酒(1-3 mg/L)花生中藥蓼虎杖,Phytoalexin ResveratrolShivendra Singh,白藜蘆醇 預防實驗癌癥,誘變劑DMBA誘導的皮膚癌模型。0，1，5，10和25 umol RSVL（白藜蘆醇 ）和5 umol TPA,Copied from Jang et al, Science, 1997S

28、hivendra Singh,藥療阻止癌變前惡化或0期病變,匹茲堡大學癌癥研究中心研究NSABP（腸癌外科輔助治療研究組）息肉預防實驗利用細胞內標記評估環(huán)氧化酶作為化學防癌劑的功效 - 針對導管上皮的串行評價NSABP STAR對比檢測腫瘤MUC1疫苗對結腸息肉的預防作用,在環(huán)氧化酶2抑制物Celecoxib預防乳腺癌的研究中評估生物標記,細胞學的改變生物標記 環(huán)氧化酶2，芳香化酶和雌二醇的改變分數(shù)突變指數(shù)（在20個預選

29、基因中，突變的標記數(shù)與所有標記數(shù)的比值）的改變,惡化大腸腺癌的個體MUC1-聚ICLC（Hiltonol)疫苗Robert Schoen & Olivera Finn,基本原理,腺瘤的防癌藥療是公認的重點——乙酰水楊酸，環(huán)氧化酶2，維生素免疫療法 無毒 高特異性改善提高自然免疫監(jiān)視->防止發(fā)展為惡性疾病在腫瘤抑制免疫反應之前疫苗可能更有效,薈萃分析：控制與報告中心的腫瘤Muc1免疫療法,32個研究，527個

30、病例毒性輕微——流感樣癥狀，注射位點反應體液免疫應答反應 59%，細胞免疫– 44%臨床反應10-14%,Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064,為什么要研究高級腺瘤?,可作為大腸癌篩查的靶繼發(fā)癌癥的風險高通過q3yr監(jiān)視，發(fā)現(xiàn)腺瘤復發(fā)率高擁有完整的免疫系統(tǒng)腫瘤基因Muc1的表達增加疫苗研制的首選,目標,評估對腫瘤MUC1-聚ICLC的免疫反應,初級目標,次級目標,監(jiān)測腫瘤MUC1的同型抗原

31、: IgG, IgM監(jiān)測不良反應為什么要研究高級腺瘤,以血清和組織為基礎的生物標記的發(fā)現(xiàn) - 需要,以血清和組織為基礎的生物標記的發(fā)現(xiàn) - 需要利用生物標本，鑒定和識別實驗組和作為對照的健康組的蛋白質模式的不同鑒定和識別可以區(qū)分實驗組和健康的對照組的激素和其他代謝物比較/差異基因組學利用生物標本，鑒定和識別用以區(qū)分實驗組和健康對照組的DNA，核DNA和蛋白質甲基化模式的改變應用：對接觸生物標記的鑒定包括:表明中毒接觸

32、的細胞指征與改變的基因表達關聯(lián)的表觀遺傳學改變激素代謝產物和癌癥的風險,匹茲堡大學癌癥研究中心的生物標記發(fā)現(xiàn),利用取自健康個體和癌癥患者的高質量標本建立組織和血清庫支持生物信息學對組織的注釋和高度復雜的數(shù)據(jù)分析發(fā)展和支持用于樣品分析的整合癌癥生物標記的核心 基因組分析的平臺包括基于芯片的陣列技術和多基因 分型技術； 高通量的蛋白質組學分析的平臺； 全面的代謝組學分析的平臺.,卵巢癌中的血清和尿

33、,血清 4 生物標記 SN（靈敏度）= 90% SP（特異性）= 98%尿 3 生物標記 SN（靈敏度）= 100% SP（特異性）= 100%,Anna Lokshin,子宮內膜癌分類的ROC曲線,靈敏度=98% 特異性=