理想抗凝藥物我們一直在追求

1、新型抗凝藥物研究展望,北京大學人民醫(yī)院 李玉珍,靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例超過29.6萬/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。國際上相關指南已將預防VTE列為降低住院患者死亡率最

2、重要的策略之一。,,,高凝狀態(tài),惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥,,血管壁損傷,創(chuàng)傷或手術靜脈穿刺術化學刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術動脈粥樣硬化癥留置導管,,循環(huán)淤滯,房顫左心室功能障礙活動受限或癱瘓靜脈機能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞,維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀

3、態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用,VTE發(fā)生的危險因素,手術操作破壞血管壁 手術造成血流阻斷 術后限制活動引起患者靜脈血流淤滯 大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應激性改變,骨科大手術成人患者中VTE的發(fā)生率,各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn),Ⅻ Ⅻa

4、 Ⅺ Ⅺa Ⅲ Ⅸ Ⅸa

5、 Ⅶa Ⅶ Ca2+ Ⅷ Ⅹ Ⅹa Ⅴ Ca2+ Ⅱ Ⅱa

6、 (凝血酶原) (凝血酶) 纖維蛋白原 纖維蛋白,,,,,,,,,,,,,,,肝素對凝血因子的抑制作用,內在凝血途徑,外在凝血途徑,抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ） 蛋白質C (Protein C ,抗凝蛋白C) ATⅢ 由肝細胞合成，為絲氨酸蛋白酶

7、抑制劑.結構中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結合為復合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝,抗凝物質,抗凝藥物的發(fā)展簡史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,,有效、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多個作用靶點，注射,VKAs: 多個作用靶點，口服,LMWHs: 多個作用靶點，皮下注射,直接凝血

8、酶抑制劑: 單個靶點，口服和注射,間接Xa因子抑制劑:雙靶點，注射,直接Xa因子抑制劑單個靶點，口服,現(xiàn)在,DTIs, direct thrombin inhibitors（直接凝血酶抑制劑）,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa +

9、IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,30年代普通肝素進入臨床應用,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,普通肝素抗凝機制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,Douglas B.Cines.Ch

10、est 1986;89;420-426,肝素,組織因子,抗凝血酶III,內源性凝血途徑,11,普通肝素并非臨床的最佳選擇,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII,

11、 IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,40年代華法林進入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,華法林并非臨床的最佳選擇,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + X

12、a + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,80年代低分子肝素進入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,低分子肝素抗凝機制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,Douglas B.Cine

13、s.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,組織因子,抗凝血酶III,內源性凝血途徑,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1),低分子肝素抗凝機制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol

14、 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,17,低分子肝素并非臨床的最佳選擇,臨床急需新型、口服抗凝藥物…,理想抗凝藥物的特點,口服療效可預測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測

15、與食物、藥物相互作用小,新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…,新型抗凝藥物的研發(fā),外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,組織因子,內源性凝血途徑,Xa因子－理想的作用靶點,Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會影響初級止

16、血功能。一分子Xa因子會催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不確定的多效性。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。,McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57,Esmon, ISTH 2005,Ieko et a

17、l. J Thromb Haemost 2004;2:612,80年代磺達肝癸鈉發(fā)現(xiàn),,1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與AT的結合位點,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,19

18、80s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2002年磺達肝癸鈉進入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,磺達肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑,磺達肝癸鈉抗凝機制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89

19、;420-426,組織因子,內源性凝血途徑,,戊糖,抗凝血酶III,,,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,磺達肝癸鈉作用機制示意圖,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2)

20、:137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,磺達肝癸鈉,借助抗凝血酶間接抑制Xa因子 －只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(2–4.9% vs. 3

21、–5.3%)無需進行凝血功能監(jiān)測與依諾肝素相比：磺達肝癸鈉預防骨科大手術后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當可能增加出血風險在單個研究中，磺達肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達到統(tǒng)計學顯著性差異在薈萃分析中，磺達肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008),1.Arixtra®. Summary of product characteristics2

22、.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa >

23、 IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2004年希美加群進入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,2006年因為肝臟毒性而撤市,2008年達比加群 — 直接IIa抑制劑,達比加群Dabigatran,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,

24、,,,,,,,達比加群與依諾肝素相比預防VTE的療效及安全性均相似,達比加群III期臨床試驗的匯集分析RE-MODEL: 全膝關節(jié)置換術; 40 mg 依諾肝素 一日一次RE-MOBILIZE: 全膝關節(jié)置換術: 依諾肝素 30 mg 一日兩次 RE-NOVATE: 全髖關節(jié)置換術; 40 mg 依諾肝素 一日一次,Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–8

25、5.,*Random effects analysis,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa

26、,口服直接Xa抑制劑,2008,2008年利伐沙班進入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,利伐沙班Rivaroxaban,,利伐沙班—直接Xa因子抑制劑,利伐沙班：第一個口服直接Xa因子抑制劑,商品名：拜瑞妥（Xarelto®) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特

27、異性、競爭性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結合的Xa因子以及凝血酶原酶復合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程,Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.,,,噁唑烷酮(母核）,5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-

28、4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺,人Xa因子與利伐沙班的復合物,,,利伐沙班具有可預測的藥代動力學性質,生物利用度高 (10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時血藥濃度達峰值）平均終末半衰期 7－11小時（≥60歲老年人：11－13小時）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及P－gp的底物）多次給藥后無蓄積

29、無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測,Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004,NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug,利伐沙班具有可預測的藥效學性質（I、II期臨床研究）,在健康人群和骨科大手術的患者中，利伐沙班

30、血藥濃度和凝血酶原時間的關系是一致的,健康人群 (I期),骨科大手術患者（ II期）,利伐沙班血藥濃度 (µg/l),,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,700,800,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,利伐沙班血藥濃度(µg/l),,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,凝血酶原時間 (s),,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al. J Clin Pharmacol 20

33、07; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008,利伐沙班對Xa因子活性的抑制呈劑量依賴性，導致凝血酶原時間延長和抑制凝血酶的產(chǎn)生利伐沙班的血藥濃度與藥效學作用密切相關，也就是延長凝血酶原時間和抑制凝血酶產(chǎn)生,凝血酶原時間 (s),利伐沙班可以固定劑量給藥,基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調整劑量：年齡( 研究范圍：18–94 歲)性別體重 (研究范圍 ：37–173 kg

34、 )輕－中度腎功能損害 (50–80 ml/min, 輕度損害; 30–49 ml/min, 中度損害)輕度肝損 (Child–Pugh A),Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; Blood 2006; Halabi et al. Blood 2006; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008,利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？,下列藥物全身應用時，不推薦同時給

35、予利伐沙班：吡咯類抗真菌藥 -酮康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 -泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑拜瑞妥可與氟康唑謹慎地合并使用,拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用，無有臨床意義的相互作用：乙酰水楊酸（500mg）萘普生（500mg）依諾肝素（40mg,單次）地高辛雷尼替丁阿托伐他丁氯吡格雷（300 mg負荷劑量，隨后75 mg維持劑量）克拉霉素（500mg, bid)紅霉素（500mg, ti

36、d),利伐沙班產(chǎn)品說明書,,利伐沙班RECORD III期系列臨床研究全髖關節(jié)置換術和全膝關節(jié)置換術后VTE預防,全球12,734名患者，將利伐沙班10 mg每日一次與依諾肝素進行了比較雙盲雙模擬，平行對照設計,,全髖關節(jié)置換術利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依諾肝素 40 mg 每日一次 5 周,,全髖關節(jié)置換術利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依諾肝素 40 mg每日一次10–14 天，

37、隨后給予安慰劑,,全膝關節(jié)置換術利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天vs 依諾肝素 40 mg每日一次10–14 天,全膝關節(jié)置換術利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天vs 依諾肝素 30 mg 每日兩次10–14 天,4,2008年6月,2008年6月,,,,,,n = 4541,n = 2509,n = 2531,n = 3149,延長療程方案,北美方案,主要療效終點 – 復合終點：所有DV

38、T (近端和/或遠端）非致死性PE全因死亡,安全性終點：大出血臨床相關的非大出血,2008年6月,歐洲方案,延長療程vs短期療程方案,2009年5月,直接Xa因子抑制劑（利伐沙班）,低分子肝素（依諾肝素）,預防全髖或全膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的療效：,顯著優(yōu)于,1.New England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775.2. Lancet 2008:

39、372:31-39.3. New England Journal of Medicine 2008;358(26):2776-2786.4. Lancet 2009 May,研究結果,與依諾肝素相比:全髖關節(jié)置換術RECORD 1中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險度下降70％（P<0.001)1RECORD 2中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險度下降79％（P<0.0001)2全膝

40、關節(jié)置換術RECORD 3中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險度下降49％ （P<0.001)3RECORD 4中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險度下降31.4％（P=0.012)4,RECORD研究結果表明：利伐沙班組出血事件發(fā)生率與依諾肝素組相當，均很低無利伐沙班導致肝臟損傷的證據(jù)利伐沙班組心血管事件發(fā)生率非常低，與依諾肝素組相當,利伐沙班安全性與依諾肝素相當,利伐沙班廣泛的臨床研發(fā)計劃

41、（全球將有超過6萬例患者參與）,總結,傳統(tǒng)的抗凝藥物由于自身的局限性而并非臨床最佳選擇臨床急需新型、療效可預測的口服抗凝藥物利伐沙班是全球第一個口服直接Xa因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特點：口服，一天一次起效快速（給藥后2－4小時達到血藥濃度峰值）固定劑量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％）治療窗寬無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小預防全髖或全膝關節(jié)置換術后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素，而安全性與依諾肝素相