胃腸間質瘤的晚期治療

1、晚期胃腸道間質瘤的處理,GIST治療簡史晚期GIST治療的臨床研究晚期GIST疾病進展的處理,GIST治療簡史,,1998 2001 2002 2003 2005 2008 2009 2010 2011,,,c-KIT 基因,Zero Patient,,B2222,BFR14,,EORTC62005 / S0033--Meta GIST,,,ACOSOG Z9001,,SSG

2、 XVIII,,Li J et al. EJSO,RTOG 0132,,正在進行: EORTC 62024, PERSIST研究,,FDA 批準晚期適應癥,,sFDA 批準晚期適應癥,,FDA 批準輔助適應癥,,sFDA 批準輔助適應癥,,1998年首次報道kit基因突變導致GIST的發(fā)生,Prof. Heikki Joensuu,Zero Patient,Zero Patient,N Engl J Med, Vol. 344, No.

3、 14 April 5, 2001,50歲女性GIST患者經多次手術和化療后出現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉移。然后給予伊馬替尼治療,伊馬替尼治療前肝臟多發(fā)轉移灶,治療4周后腫瘤出現(xiàn)囊性變,治療8個月后轉移灶縮小，部分轉移灶消失,NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復發(fā)或轉移GIST的標準一線治療,NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復發(fā)或轉移GIST的標準一線治療外顯子9突變的GIST患者一線標準藥物-高劑量伊馬替尼 標準劑量400mg/天；如果KIT外

4、顯子9突變推薦劑量800mg/天,,,中國GIST診斷治療專家共識 V2011,GIST 晚期治療中國共識,晚期GIST治療的臨床研究,,B2222研究設計,Ⅱ期、前瞻性、開放性、多中心、隨機研究主要終點: OS次要終點: ORR, TTP和安全性,,不可手術或轉移性 GIST (N=147)組織學確認的成人患者,表達CD117抗原的不可手術切除或轉移性可測量（SWOG原則）ECOG評分小于或等于2（

5、后來修正為小于或等于3）預期生存期至少6個月足夠的造血，腎臟，和肝功能,伊馬替尼(400 mg/d),伊馬替尼(600 mg/d),隨機分組 (1:1),Arnold R.et al. JCO 2009 27(28):4656-63,,,,,,,,,84%,Charles D Blanke. Journal of clinical oncology 2008;26(4):620-5,,84%患者臨床獲益,3倍延長中位生存時間至5

6、7個月,治療中位起效時間12周,,B2222試驗結果,首次報道藥物濃度不足明顯影響伊馬替尼療效,B2222研究的回顧性分析顯示：患者血藥濃度一旦低于1110ng/ml，整體TTP縮短約2/3。11.3m VS 30.6m VS 33.1m (p=0.01),GD Demetri, et al. J Clin Oncol. 2009;27(19):3141-7,B2222研究意義,美國FDA罕見地僅靠一個II期試驗數(shù)據(jù)就批準了新藥的適

7、應癥奠定了格列衛(wèi)治療轉移性/不可切除GIST的標準一線地位確認伊馬替尼400mg/d為起始治療劑量首次報道患者臨床獲益所需的最低血藥濃度為1110 ng/ml,Meta-GIST 研究設計,OS:總生存；PFS:無疾病進展生存1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271.2. Rankin C et al Proc Am Soc

8、 Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.,US組間SWOG S0033研究：OS和PFS是主要終點1，2EORTC62005研究：PFS是主要終點3,轉移性或不可切除GIST進展后加量至800mg，仍有1/3的患者受益,晚期GIST隨機分組400mg/

9、d，進展后轉到800mg/d800mg/d (400mg bid),R,,400mg/d,800mg/d,,,EORTC 62005 & S0033 基因分析表明，Exon9突變患者從初始劑量800mg/d治療獲益,,Exon 9 突變轉移性或不可切除GIST：初始劑量伊馬替尼800mg能延遲疾病進展的發(fā)生以及提高客觀緩解率。,Meta-GIST研究意義,開創(chuàng)靶向藥物加量的學術領域先驅Exon 9 突變轉移性或不可切除GIS

10、T建議初始劑量伊馬替尼800mg/d對于c-kit 外顯子9 突變的國人GIST 患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg /d1,1.中國胃腸間質瘤診斷治療專家共識（2011年版）,晚期GIST疾病進展的處理,400mg伊馬替尼治療失敗后的處理,確認治療失敗 Choi標準 VS RECIST標準判斷原因治療中斷藥物濃度二次突變確定處理方案,51歲男性，結腸原發(fā)GIST伴腹膜轉移：（A）治療前CT掃描，相對低密度的腹膜腫

11、塊（42Hu）（箭頭所示）；（B）相應的FDG-PET，病灶的葡萄糖攝入明顯增高（箭頭所示）。（C）治療2個月，腫塊增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶沒有明顯葡萄糖攝入（箭頭所示），與臨床癥狀好轉一致。,疾病真的進展了嗎?,改良的加強CT評估標準：Choi標準,Choi 標準的優(yōu)勢,綜合考慮腫瘤大小和密度的變化， 對評估伊馬替尼的療效更敏感 與PET-CT的結果相一致 與GIST長期生存獲益的相關性強 盡早判斷伊馬替尼治療中

12、的進展,Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759,Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764,伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進展,各種原因導致的治療中斷患者的依從性不好不良反應血漿伊馬替尼水平低于最低有效濃度合用與格列衛(wèi)相互作用的藥物藥代動力學的差異突變狀態(tài)其他,在決定下一步治療計劃時，應首先判斷造成疾病進展的原因,400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對既往文獻的復習一

13、：62005和0033研究,,400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對既往文獻的復習二：Kang等人的回顧性分析,回顧性分析24例400mg伊馬替尼進展的患者。其中12例患者直接加量至800mg；另外12例患者先加量至600mg，后4例再加量至800mg。2例PR，7例SD。疾病控制率與62005研究和0033研究相似，為37.5%。加量后整體耐受性好。,6個月PFS和OS率分別為33.3%和70.7%,400mg伊馬替尼治療失敗后

14、的選擇對既往文獻的復習三：國人的數(shù)據(jù),主要研究方法47例可評估的晚期GIST患者，均400mg治療失敗。評估加量至600mg及800mg之后的無進展生存期，伊馬替尼獲益時間（伊馬替尼400mg及加量后的無進展生存期之和，Total Imatinib Benefit Time,TIBT），總生存和臨床獲益率、客觀有效率。,Li J, et al., Abstract and Poster #103 ASCO-GI 2010,IM

15、400mg/d治療失敗,,,,21.4周,S0033,11.6周,62005,27.5周,SU III期臨床 IM>400mg,27.5周,SU III期臨床 IM>400mg,34周,SU III期臨床 IM≤400mg,48.9周,39.1周,34.0周,IM 標準治療失敗后先增加劑量再次換用SU的總PFS優(yōu)于直接換用SU,Li J, et al., GIPAP physician meeting debate s

16、ession,400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對既往文獻的復習四：,增加IM劑量至800mg,直接換用SU,NCCN共識對400mg進展后的治療建議,繼續(xù)原先劑量或增加伊馬替尼劑量或開始舒尼替尼治療。,ESMO共識對400mg進展后的治療建議,400mg治療進展后的標準處理方法是增加劑量至800mg，除非基因分析發(fā)現(xiàn)明顯耐藥突變（D842V等*）。,之后若伊馬替尼加量后仍進展或不耐受，二線標準治療藥物是舒尼替尼。,從不良反應的處理方

17、面,伊馬替尼相對耐受性較舒尼替尼好伊馬替尼加量后原有不良反應可能會加重，但不會出現(xiàn)新的不良反應，管理較為方便。轉至舒尼替尼會出現(xiàn)新的不良反應，包括手足綜合癥、甲狀腺功能減低，嚴重的口腔黏膜炎、心血管事件等等。其中手足綜合癥有亞洲人群報道發(fā)生率非常高。甲狀腺功能減低和心血管事件也嚴重影響患者的生活質量。,400mg伊馬替尼失敗后的選擇,從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，伊馬替尼400mg進展后加量治療，約有1/3患者仍有機會獲得疾病控制。從臨床診療規(guī)

18、范來看，歐洲腫瘤協(xié)會已經將加量作為400mg進展后的標準治療方法。從病人總的治療策略以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)結合來看，400mg進展之后先加量后再轉換至舒尼替尼治療，可以獲得更長的無進展生存時間，進而延長生存。從不良反應和病人管理的角度，伊馬替尼加量不會出現(xiàn)新的不良反應，相對舒尼替尼安全性更加可靠。,謝謝!,A. 伊馬替尼400mg/d,B. 伊馬替尼600mg/d,C. 舒尼替尼4/2方案,D. 舒尼替尼37.5mg，連續(xù)方案,1. 轉移/復

19、發(fā)GIST的一線治療方案是什么？,返回,A. 35個月,B. 42個月,C. 57個月,D. 64個月,2. B2222試驗結果顯示轉移復發(fā)GIST的中位生存時間是多少？,返回,A. PR,B. CR,C. SD,D. PD,3. B2222試驗結果顯示，患者臨床獲益包括什么？（多選）,返回,A. 68%,B. 74%,C. 84%,D. 94%,4. B2222試驗結果顯示患者的客觀緩解率是多少？,返回,A. 治療中斷,B. 個體差異