幽門螺桿菌研究進(jìn)展

1、幽門螺桿菌研究進(jìn)展,,一、概述,Hp（helicobacter pylori, Hp）的發(fā)現(xiàn)H.plori與4種上消化道疾病密切相關(guān)：慢性胃炎、PU、胃癌及MALTWHO:H.pylori-胃癌I類致癌因子,流行病學(xué)人是幽門螺桿菌的唯一自然宿主，全世界人群 自然感染率50% ，我國約有7億人感染 2001-2004 ：我國Hp感染率為40%～ 90%，平均59% 現(xiàn)癥感染率：42%（廣東）～ 64%（陜西）有報(bào)道指出

2、：Hp的感染有明顯的季節(jié)分布特征，以7～8月份為高峰,西 歐30-50%,東歐70-90%,美國/加拿大30-40%,亞洲70-80%,拉丁美洲70-90%,非 洲70-90%,澳大利亞 20%,世界范圍內(nèi)幽門螺旋桿菌感染發(fā)生率,幽門螺旋桿菌感染與消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān),所有的HP感染者均會(huì)發(fā)展成胃炎-胃竇為主的胃炎或全胃炎 15%-20%的HP感染者會(huì)發(fā)展成消化性潰瘍 HP感染者發(fā)生胃癌和MALT淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較

3、未感染人群增高了2-6倍,世界胃腸病學(xué)組織(WGO-OMGE)臨床指南——發(fā)展中國家幽門螺桿菌感染.胃腸病學(xué). 2007;12(1):40-52.,H.pylori 的生物學(xué)特性G-微需氧菌，彎曲呈S狀或狀螺旋狀，桿菌 依靠鞭毛運(yùn)動(dòng)黏附性而定植于胃黏膜小凹及其臨近表面上皮而繁衍,長(zhǎng)1.5～5.0µm，寬0.3～1.0µm 一端有2～6條帶鞘鞭毛，鞭毛頂端膨大呈球型,Hp對(duì)臨床微生物實(shí)驗(yàn)中常用于鑒定

4、腸道細(xì)菌的大多數(shù)經(jīng)典生化實(shí)驗(yàn)不起反應(yīng)。而氧化酶、觸酶、尿素酶、堿性磷酸酶、r－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、亮氨酸肽酶這七種酶反應(yīng)是作為Hp生化鑒定的依據(jù)。,Hp的全基因序列已經(jīng)測(cè)出，其中尿素酶基因有四個(gè)開放性讀框，分別是UreA、 UreB、 UreC 和UreD。UreA和UreB編碼的多肽與尿素酶結(jié)構(gòu)的兩個(gè)亞單位結(jié)構(gòu)相當(dāng)。,VacA基因和CagA基因，分別編碼空泡毒素和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白。根據(jù)這兩種基因的表達(dá)情況，又將

5、Hp菌株分成兩種主要類型：Ⅰ型含有CagA和VacA基因并表達(dá)兩種蛋白，Ⅱ型不含CagA基因，不表達(dá)兩種蛋白，尚有一些為中間表達(dá)型，即表達(dá)其中一種毒力因子?，F(xiàn)在多認(rèn)為Ⅰ型與胃疾病關(guān)系較為密切。,H.pylori的致病機(jī)理H.pylori 的定植毒素引起的胃黏膜損害 宿主免疫應(yīng)答介導(dǎo)的胃黏膜損傷 感染后胃泌素和生長(zhǎng)抑素調(diào)節(jié)失衡,H.pylori的致病因子 毒力因子：黏附素、尿激酶、黏液酶、脂酶、磷脂酶

6、 A、脂多糖、醇脫氫酶、細(xì)胞毒素、 60×103熱休克蛋白、生物胺等細(xì)胞因子：誘導(dǎo)局部IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、 IL-12、TNF-α、IFN-γ、EGF等產(chǎn)生自由基：Hp通過對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化、激活、導(dǎo)致呼吸爆發(fā)而產(chǎn)生大量自由基毒力基因：vacA；iceA；cagA,二、H.pylori與胃腸道疾病的關(guān)系,（一）Hp感染與慢性胃炎Hp

7、感染率超過95% Hp感染,,淺表性胃炎彌漫性胃竇炎多灶性萎縮性胃炎,Hp相關(guān)性胃炎的病理特點(diǎn)黏膜上皮變性中性粒細(xì)胞和慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)腸上皮化生：Ⅰ型；Ⅱa 型；非典型增生腺體萎縮,Ⅱb型或Ⅲ型,胃癌高危因素！,根除Hp感染后 ——胃炎及胃炎活動(dòng)程度明顯 改善，并可阻止腸化發(fā)生 機(jī)制——通過H+-K+ATP酶上調(diào)使H+- K

8、+ATP 酶合成增加，胃酸分泌恢復(fù)正常 活性氧損傷DNA消除,（二）Hp感染與消化性潰瘍病,,,胃粘膜保護(hù)機(jī)制↓,,胃酸分泌增加,,Hp,Hp感染,,胃泌素、胃酸分泌↑ ↑ 胃組織內(nèi)生長(zhǎng)抑素水平↓十二指腸粘膜碳酸氫根釋放 ↓cagA ；vacA 蛋白酶、脂肪酶、氨,（三）Hp感染與胃癌前病變,,癌前狀態(tài),癌前疾病,癌前病變,,,CAG胃息肉GU殘胃炎,腸化異型增生,

9、Hp致萎縮、腸化的機(jī)制 直接侵襲誘發(fā)局部組織損傷 酶、毒素、誘導(dǎo)免疫反應(yīng)破壞細(xì)胞DNA合成，導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡,（四）Hp感染與胃癌,Hp感染率與胃癌發(fā)生率呈明顯正相關(guān)，Hp感染者胃癌風(fēng)險(xiǎn)值增加Hp感染與胃癌發(fā)生都隨年齡增加而增加Hp感染與胃癌發(fā)生都與人群的經(jīng)濟(jì)狀況、社會(huì)地位及衛(wèi)生條件有關(guān)種族方面：二者在黑人中發(fā)病率均高從胃癌發(fā)生部位來看，Hp主要定居于胃竇，與胃癌好發(fā)部位一致,幽門螺旋桿菌感染和胃癌,,HP感染,慢性胃炎,萎

10、縮型胃炎,腸上皮化生,不典型增生,,,,胃癌,,目前的研究認(rèn)為Hp是胃癌發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程的首要推動(dòng)因子，但主要作用于胃癌前病變的起始階段，其機(jī)制可能涉及胃黏膜微環(huán)境變化、細(xì)胞增殖動(dòng)力失調(diào)、癌基因、抑癌基因異常等,胃癌發(fā)生機(jī)制胃黏膜微環(huán)境變化細(xì)胞因子與胃癌 細(xì)胞周期調(diào)控與胃癌 胃癌相關(guān)基因變異與胃癌 端粒酶與胃癌 胃泌素、胃泌素受體、Cox-2與胃癌,目前Hp根除治療與抗氧化劑聯(lián)用廣為看好 Hp根除治療的防癌效應(yīng)并不僅僅來源于

11、癌前病變的逆轉(zhuǎn)，重要的是根除Hp后，黏膜炎癥的消退，DNA氧化損傷的清除，細(xì)胞更新周期的正常化，低泌酸狀態(tài)的改善以及胃液中vitC分泌增加等一系列明確變化可能對(duì)癌癥預(yù)防更為關(guān)鍵,（五）Hp感染與FD Hp陽性與陰性患者間消化不良癥狀的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、胃排空速率、餐后胃松弛水平以及對(duì)胃擴(kuò)張的敏感性均無顯著差異根除Hp后確有部分FD患者消化不良癥狀得到改善，Hp感染在FD中仍可能占有一定作用,（六）Hp感染與GERD由于Hp感染導(dǎo)致

12、胃體部的炎癥而使胃酸分泌減少，在根除Hp后胃酸分泌恢復(fù)正常，而使這一傾向得以暴露，這解釋了為什么胃體炎明顯者在根除Hp后發(fā)生GERD危險(xiǎn)性增加的原因,Hp陽性的GERD長(zhǎng)期應(yīng)用PPI將導(dǎo)致胃體萎縮并增加胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性，而根除Hp則可使胃體炎消失，甚至部分萎縮逆轉(zhuǎn),Hp只能在特定的胃酸環(huán)境中定植，破壞胃黏膜，因此不會(huì)影響食管下端括約肌結(jié)構(gòu)和功能，由于Hp感染常會(huì)掩蓋GERD癥狀，因此造成“根除Hp會(huì)加重GERD”的誤解，實(shí)際上Hp對(duì)GE

13、RD并無保護(hù)作用，對(duì)于需長(zhǎng)期服用PPI的GERD患者更需作Hp根除治療,（七）Hp在NSAID相關(guān)潰瘍中的作用NSAID使用前根除Hp可減少潰瘍的發(fā)生單純根除Hp不能預(yù)防NSAID潰瘍?cè)俪鲅诔掷m(xù)服用NSAID的患者接受抑酸治療同時(shí)根除Hp不會(huì)促進(jìn)潰瘍愈合Hp和NSAID/阿司匹林是消化性潰瘍的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,三、Hp感染的診斷方法,（一）侵入性檢測(cè)方法:依賴于胃鏡活檢快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)胃黏膜直接涂片染色鏡檢胃黏膜組

14、織切片染色鏡檢（如W-S銀染、改良Giemsa染色、甲苯胺藍(lán)染色、免疫組化染色）細(xì)菌培養(yǎng)基因檢測(cè)方法(如PCR、寡核苷酸探針雜交等)免疫檢測(cè)尿素酶 (IRUT)(內(nèi)鏡與活檢鉗消毒不嚴(yán)格可造成醫(yī)源感染),（二）非侵入性檢測(cè)方法:不依賴內(nèi)鏡檢查13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)15Ｎ尿氨排泄試驗(yàn)糞便Hp抗原檢測(cè)、血清及分泌物（唾液、尿液等）抗體檢測(cè)基因芯片和蛋白芯片檢測(cè)(病人依從性較好),Hp感染診斷標(biāo)準(zhǔn),細(xì)菌培養(yǎng)、快

15、速尿素酶試驗(yàn)、尿素呼吸試驗(yàn)、使用單克隆抗體糞便Hp抗原檢測(cè)中任一項(xiàng)陽性者Hp形態(tài)學(xué)（涂片、組織學(xué)染色或免疫學(xué)染色）、免 疫學(xué)（血清及分泌物抗體檢測(cè)、糞便Hp抗原檢測(cè)）、基因檢測(cè)任二項(xiàng)陽性者更改內(nèi)容：將Hp科研與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)合二為一更改理由：面向臨床，簡(jiǎn)單易行,Hp感染根除的診斷標(biāo)準(zhǔn),推薦首選非侵入性技術(shù)，在根除治療結(jié)束至少4周后進(jìn)行：13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)陰性者單克隆抗體檢測(cè)糞便Hp抗原陰性者基于胃竇和胃體兩部位取材

16、的快速尿素酶試驗(yàn)陰性者,Hp診斷技術(shù)的使用,使用抑酸藥者應(yīng)在停藥至少兩周后進(jìn)行檢查血清學(xué)檢測(cè)仍是流行病學(xué)調(diào)查的首選，唾液及尿液中Hp抗體檢測(cè)適用于兒童Hp感染的流行病學(xué)調(diào)查,血清學(xué)在如下情況下可作為現(xiàn)癥感染的診斷手段：消化性潰瘍出血、MALT淋巴瘤基于不同抗生素的兩次治療失敗者建議進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn),四、Hp感染的治療,我國關(guān)于幽門螺桿菌共識(shí)意見的形成,第一次：1999年，海南會(huì)議，提出的“我國對(duì)Hp若干問題的共識(shí)意見-海南共

17、識(shí)”，該共識(shí)于2000年發(fā)表第二次：2003年，安徽桐城會(huì)議，提出的“第二次全國Hp感染處理共識(shí)意見-桐城共識(shí)” ，于2004年發(fā)表第三次：2007年，江西廬山，召開的“第三屆全國Hp感染處理共識(shí)意見”會(huì)議，提出的全國Hp共識(shí)意見2003年來，我國對(duì)Hp處理中的一些重要問題又有新的認(rèn)識(shí)和新的見解，2000年歐洲Maastricht-2共識(shí)報(bào)告以及2005年歐洲Maastricht-3共識(shí)報(bào)告對(duì)我國的啟示,我國Hp對(duì)抗生素耐藥情況,

18、甲硝唑耐藥率>70%克拉霉素耐藥率>20%阿莫西林耐藥率2.7%,2005年-2006年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組組織進(jìn)行的全國Hp對(duì)抗生素耐藥菌株流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果,2007年廬山共識(shí)H.pylori根除適應(yīng)證,幽門螺旋桿菌根除治療指征 （2007年MaastrichtIII共識(shí)）,消化性潰瘍 ?胃MALT淋巴瘤 ?計(jì)劃長(zhǎng)期服用NSAID?功能性消化不良

19、 ? 早期胃癌術(shù)后 ?萎縮性胃炎 ?胃癌家族史 ?不明原因的兒童缺鐵性貧血 ?特發(fā)性血小板減少性紫癜

20、 ?,疾病 強(qiáng)烈推薦 一般推薦,注：消化性潰瘍：不論活動(dòng)與否及有無并發(fā)癥,Hp感染可能引起缺鐵性貧血（IDA）,Hp所致IDA可能的發(fā)病機(jī)制包括：繼發(fā)于糜爛性胃炎的不明原因的血液丟失；繼發(fā)于慢性胃體胃炎所致高胃酸缺乏引起的鐵吸收降低；由于細(xì)菌對(duì)鐵攝入和利用增加鐵的消耗。根除Hp可逆轉(zhuǎn)無癥狀胃炎病人的IDA并提高口服鐵吸收。,Hp感染可能引起特發(fā)

21、性血小板減少性紫癜（ITP）,一些研究提示：與對(duì)照組相比，ITP病人具有高的Hp感染率一篇公布的Hp感染和ITP的資料證實(shí)： 在一部分病人中，根除治療可以誘導(dǎo)明 顯的血小板應(yīng)答,Hp根除治療方案,鑒于Hp耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對(duì)Hp的根除率下降，建議在克拉霉素耐藥率高于15％-20％，或甲硝唑耐藥率高于40％的地區(qū)，有條件的單位進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，或直接用含鉍劑的四聯(lián)方案；文獻(xiàn)顯示適當(dāng)增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于7天，

22、14天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當(dāng)延長(zhǎng)療程,初治使用三聯(lián)方案者，初治療方案中的四聯(lián)方案仍可作為補(bǔ)救治療的首選方案文獻(xiàn)顯示適當(dāng)增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于7天，14天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當(dāng)延長(zhǎng)療程,Hp根除治療方案,個(gè)體化治療,對(duì)于多次根除治療失敗者，應(yīng)給予個(gè)體化治療：了解患者以前治療時(shí)用藥的依從性，判斷治療失敗原因根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇抗生素根據(jù)患者以前治療所有藥物選擇抗生素序貫治療對(duì)Hp根除失敗者有較好的根除率，可考

23、慮用于個(gè)體化治療推薦使用的其它抗生素：如喹諾酮類、呋喃唑酮等對(duì)于多次治療失敗者，可考慮讓患者停藥一段時(shí)間（2-3個(gè)月），讓細(xì)菌恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性，以提高根除率,推薦治療適應(yīng)癥為：GERD；FD； NSAIDs治療者以及不明原因難治 性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜,如何治療（Ｈp）治療方案理想的治療方案：Ｈp根除率大于等于９０％潰瘍愈合迅速，癥狀消失快病人依從性好不產(chǎn)生耐藥療程短，治療簡(jiǎn)便價(jià)格便宜,1999年海南

24、“Hp若干問題共識(shí)意見”一線治療方案PPI+兩種抗生素鉍制劑+兩種抗生素H受體阻滯劑(H RA)+兩種抗生素及雷尼替丁構(gòu)櫞酸鉍(RBC)+兩種抗生素療程1—2周，(均為標(biāo)準(zhǔn)劑量)，當(dāng)Hp根除失敗時(shí)則用二線治療方案—— 四聯(lián)療法(PPI十鉍劑三聯(lián))2003年10月（安徽桐城Hp感染處理中若干問題　的共識(shí)意見）：一線方案：PPI+兩種　　抗生素以及RBC+兩種抗生素，,幽門螺桿菌的序貫治療,10天序貫療法是意大利De Fr

25、ancesco醫(yī)生等提出的根除Hp新方案 De Francesco醫(yī)生等發(fā)現(xiàn)14天二聯(lián)藥物治療和隨后的7天三聯(lián)藥物治療的Hp根除率顯著高于給藥順序相反的方案(即7天三聯(lián)藥物治療和隨后的14天二聯(lián)藥物治療),兩種給藥方案的Hp根除率分別為97.3%和81.6%,這提示給予抗生素的順序影響了Hp根除率。,前5天（誘導(dǎo)期）：PPI常規(guī)劑量,bid,聯(lián)合 阿莫西林1000 mg,bid,后5天：PPI

26、常規(guī)劑量,bid,替硝唑500mg ,bid, 克拉霉素500 mg,bid的三聯(lián)治療■與10天三聯(lián)療法相比較的隨機(jī)臨床試驗(yàn)有4項(xiàng),ITT分析顯示10天三聯(lián)療法的Hp根除率為79.6%(309/388例),而序貫療法Hp根除率為93.4%(354/379,P<0.0001)■ 10天序貫療法作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究,10天序貫療法作用機(jī)制初步研究前5天誘導(dǎo)期：阿莫西林不僅本身能夠殺滅Hp,

27、而且還能減少患者細(xì)菌負(fù)荷量,從而增加細(xì)菌對(duì)克拉霉素的敏感性。這是因?yàn)榧?xì)菌可形成克拉霉素的泵出通道,該通道能夠快速將藥物泵出細(xì)菌體外。有學(xué)者推測(cè)阿莫西林可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁,從而防止形成克拉霉素泵出通道。序貫療法的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究,如何避免Ｈp耐藥菌株的產(chǎn)生選用正規(guī)有效的治療方案，嚴(yán)格掌握根除適應(yīng)癥聯(lián)合用藥，避免單一抗生素首次用藥避免２種最有效抗生素胃腸專家與基層醫(yī)生合作開發(fā)新藥一線失敗，采用補(bǔ)救開發(fā)疫苗,TH