乙肝防治和健康教育培訓-welcometonginx!

1、,乙肝防治和健康教育培訓,1,上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院感染科 謝青,,慢性乙肝病毒感染仍是當今全球主要的公共衛(wèi)生問題,350 million chronic carriers worldwide死亡原因的第九位，500，000/1億/年75% 的 慢乙肝攜帶者是亞洲人,,發(fā)病率高,,,,影響面大,,,,,高(?7%): 中國、東南亞、熱帶非洲占全球人口的45%終生感染危險 >60%出生時和兒童早期感染為主

2、中度(2%-7%):東歐、日本、前蘇聯、南美和地中海國家占全球人口的43% 終生感染危險 20%-60%感染發(fā)生于各年齡組，但以兒童感染為主低(<2%):西歐、北美、澳大利亞占全球人口的12% 終生感染危險 <20%大多數感染發(fā)生于成人中的高危人群，青壯年為主,全球乙肝病毒感染模式,,,,乙肝是危害我國人民健康的嚴重疾病,HBsAg流行率,8% 記錄不詳,,,,,世界上 約20億人感染過 HBV 約

3、 3.5-4億 慢性HBV感染者 15-25%死于乙肝相關肝病 每年約100萬人死于HBV感染 我國約7-8億人感染過 HBV 約1.2億HBV感染者 慢性乙肝2000-3000萬例 每年死于乙肝相關肝病30萬例,,5,,我國乙型肝炎的流行情況(1),我國兩次大規(guī)模流調結果：HBsAg流行率 平均為8.83%(78年RPHA)和9.75% ( 92年 RIA)； HBV 總感染率約 57.63%，據此

4、 估計： HBV總感染人數>7億； HBsAg攜帶者：1.2億人； 其中有2千萬人將死于與乙型肝炎有關的 肝臟疾患。,,我國乙型肝炎的流行情況(2),乙肝患病率約1000/10萬 與HBV感染有關的死亡率23/10萬其中肝癌13/10萬 根據傳染病報告和疾病監(jiān)測網統(tǒng)計: 急性肝炎年發(fā)病約270萬其中乙肝占10%~30%，乙肝年發(fā)病率22.5/10萬~72.5/10萬。,,病毒性肝炎分型報告發(fā)病數

5、1990-1997,,各?。ㄊ?、自治區(qū)）HBsAg流行率（1992）,省份 流行率(%) 省份 流行率(%) 河北 4.49 西藏 17.40 青海

6、 8.17 河南 11.90 內蒙古 6.42 湖北 11.07 北京 4.69 上海

7、 7.39 山西 6.44 四川 10.48 新疆 6.96 遼寧 12.99 吉林

8、 8.52 寧夏 12.24 云南 6.78 廣西 13.63 山東 7.49

9、浙江 10.88 甘肅 7.91 廣東 17.85 陜西 9.08 湖南 7.67

10、 天津 5.68 福建 17.09 貴州 5.67 江西 15.48 黑龍江 10.60

11、 海南 17.83 江蘇 6.59 安徽 7.74 合計: 9.72 調整率: 9.75,,,,,第二章 病原學第五章 實驗室檢測,10,,一、病原學,

12、HBV屬 嗜肝DNA病毒,1965年：Blumberg 澳大利亞抗原1967年：Krugman 澳抗與肝炎有關，肝炎相關抗原，HAA1972年：WHO HBsAg1970年：Dane 電鏡下HBV完整顆粒 Dane顆粒 1979年：Galibert HBV 全基因組序列,,,（一）HBV形態(tài)結構,大球形顆粒（Dane顆粒）,小球形顆粒,管形顆粒,,,,,Dane顆粒（完整的病毒

13、）形態(tài),HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,,,,,,,,,（外膜蛋白）,（核衣殼蛋白）,,●小球形顆粒：直徑22 nm 數量最多●管形顆粒：22×40～400 nm兩者均為過剩的病毒外殼，僅含HBsAg，無感染性。,“空心湯團”,,,,（二）HBV基因組結構,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,pre-S1 p

14、re-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg,,,,,,,,編碼,,,,,,,HBsAg,pre-S2,pre

15、-S1,,,HBV抗原組成:HBsAg,由S基因編碼位于病毒表面，是一種糖蛋白判斷HBV感染的指標之一刺激機體產生保護性抗體即抗-HBs,16,,乙肝表面抗原（HBsAg）的組成形式,小蛋白（S蛋白）：226個氨基酸組成，含HBV的主要中和抗原。中蛋白（M蛋白）：由S蛋白和Pre-S2蛋白（55個氨基酸）組成，含中和抗原和多聚白蛋白受體。大蛋白（L蛋白）：由M蛋白和Pre-S1蛋白（108—119個氨基酸）組成，含有肝細

16、胞受體。,,HBV抗原組成:Pre-S抗原,位于HBV的外衣殼上,有兩種,由前S1和前S2基因刺激機體產生抗Pre-S1和抗Pre-S2，能阻斷HBV與肝細胞受體結合,從而起到抵抗病毒的作用抗Pre-S1和抗Pre-S2的出現，表示病情好轉趨向痊愈,18,,HBV抗原組成:HBcAg,位于Dane顆粒核心部分和肝細胞核內，在血清中不易檢出游離的HBcAg刺激機體產生抗-HBc(非保護性抗體)在乙肝急性期、恢復期和HBsAg攜帶者

17、中?？蓹z出抗-HBc抗-HBc IgM常提示病毒處于復制狀態(tài),19,,HBV抗原組成:HBeAg,位于HBV的核心,是一種可溶性蛋白抗原HBeAg和Dane顆粒出現相平行，且與DNA多聚酶在血中的消長動態(tài)相符合血中HBeAg的出現可作為HBV復制及血清有感染性的指標刺激機體產生抗-HBe抗-HBe能與受染肝細胞表面的e抗原結合,通過補體介導破壞受染的肝細胞,抗-HBe的出現是預后良好的征象,20,,（三）HBV的基因型及亞型,

18、HBV共有八個基因型（A－H）9個亞型：ayw1、ayw2、ayw3、ayw4、adw2、adw4、ayr、adrq＋、adrq－,21,,乙肝病毒的基因型,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、B, C,A,D,A, B,C, D,> 8% 基因序列的差異,少見基因型E, F, G, H,A,D,D,,（四）生物學特征,23,,2、HBV的變異,（1）前C/C區(qū)基因變異（2）S區(qū)基因變異（3）前S區(qū)基因變異（4）X區(qū)基因變異（5）P區(qū)基因變異,24,,（1）前C/C區(qū)基因變異,第83個核苷酸（1896位核苷酸）G→A使第28位色氨酸（TGG）→終止密碼子（TAG）致使HBeAg不能產生C基因啟動子（cp

23、區(qū)）發(fā)生變異，也可使HBeAg呈陰性,25,,（2）S區(qū)基因變異,“a”抗原決定簇位點AA124～147→“a”抗原決定簇發(fā)生變異→使乙肝疫苗免疫產生的HBsAb不能與變異病毒結合→免疫失敗AA122～124間發(fā)生插入變異時→產生變異的HBsAg→出現HBsAg陰性的HBV感染,26,,（3）前S區(qū)/ X區(qū)/ P區(qū)基因變異,前S區(qū)變異→使Pre-S1和Pre-S2蛋白發(fā)生變異→不能被Anti-PreS1和Anti-PreS2中和→免

24、疫逃逸→HBV無法清除X區(qū)變異→影響到病毒的轉錄和復制P區(qū)變異→與HBV對核苷（酸）類似物耐藥性的產生有關，是多位點的,27,,3、HBV的抵抗力,對外界環(huán)境抵抗力很強 30～32℃可存活至少6個月 -20℃可存活15年 能耐受60℃ 1小時 在乙醚中能存活6小時100℃煮沸2分鐘可使HB

25、V滅活對0.5%過氧乙酸、3%含氯石灰液、5%次氯酸鈉和環(huán)氧乙烷等消毒劑敏感,28,,乙 肝,4. HBV感染的常用研究模型,●HBV人工培養(yǎng)尚未成功,●HBV感染動物模型：黑猩猩、樹鼩、土撥鼠,●HBV基因轉染細胞株：HepG2.2.15細胞,●轉基因動物：轉基因鼠,●其他嗜肝DNA病毒感染的動物模型,,第五章 實驗室檢測,一、血液學檢測 二、肝功能檢測三、病原學檢測,30,,一、血常規(guī),急性肝炎：WBC正?；蛏缘?，淋巴

26、細胞相對 ?慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可減少,二、肝功能檢查,1. 血清酶測定,（1）丙氨酸轉氨酶（ALT/GPT）,●分布：肝>腎>心>肌肉●血清ALT升高程度與肝損傷程度不平行●意義：對判定急、慢性肝炎有一定幫助,,,（2）門冬氨酸轉氨酶（AST/GOT）,●AST明顯升高者提示肝細胞損傷較嚴重,,ALT 胞漿內； AST 線粒體內,,,（3）γ-GT和AL

27、P (AKP),●兩者均是反映膽汁淤積的指標,γ-GT 肝細胞膜結合 ALP 肝細胞胞漿和肝內膽管上皮中,,,,2. 膽紅素測定,（1）血清膽紅素,●血清總膽紅素升高水平可反應肝細胞損傷程度●直接膽紅素占總膽紅素的比例對判斷黃疸性質有 一定幫助(（>50%考慮淤膽型或外科性黃疸),,（2）尿二膽,●尿膽紅素：均為結合膽紅素●尿膽素元：急黃肝高峰期或淤膽性肝炎及膽道 梗阻時，

28、尿膽元可陰性,,3. 甲胎蛋白（AFP）,●急性肝炎：一般不升高●慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好轉后降低●重型肝炎：可升高 預后較好？●診斷PHC：>500 ng/ml，4周以上 200～500 ng/ml，8周以上,,4. 白蛋白、球蛋白,●白蛋白水平有助于判斷肝臟儲備功能●球蛋白水平對判定是否為慢性肝炎病毒感染有幫助●白/球比例

29、：不宜作為判斷肝纖維化及療效的指標,,,5. 凝血酶原時間（PT）和凝血酶原活動度（PTA）,★PT和PTA可以敏感地反應肝臟損害的嚴重程度,Vit K依賴性凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ主要由肝臟合成的凝血因子：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅦ因子半衰期最短PT主要檢測外源性凝血系統(tǒng)中Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等活性,,●正常值：PT 12～16秒,PTA＝,,303,PT — 8.7,×100% （80%～100%）,

30、PTA < 40% 診斷重肝的重要依據，< 20%時可自發(fā)性出血，<10%時預后惡劣。,淤膽,,維生素K糾正試驗,,三、病原學的臨床檢測及意義,★,病毒培養(yǎng)及電鏡檢測目前在臨床上均不能常規(guī)開展,1. “兩對半”的意義判定 有無傳染性？,●HBsAg：絕大部分HBV現癥感染為陽性，但陽性并 不能肯定有傳染性。,,,●抗-HBs：是保護性抗體，出現后提示病毒已清除， 病情恢復。●HBeAg

31、：是病毒復制指標，陽性者肯定有傳染性， 但陰性者不能否定有病毒復制?！窨?HBe：單看其陽性與否意義不大，應結合HBV DAN檢測?！窨笻Bc-IgM（＋）：提示近期有急性HBV感染或慢 性感染者病毒復制活躍?！窨笻Bc-IgG（＋）：凡有過HBV感染者均可陽性， 單憑此不能判斷目前HBV的感染狀態(tài)。,,HBV血清標志物及意義,38,,“兩對半”分析舉例,HBsAg 抗-HBs HBeAg

32、 抗-HBe 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

33、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc

34、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

35、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,,,,,,大三陽小三陽,,,,“兩對半”分析舉例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe

36、 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

37、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ＋

38、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

39、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,,,,,,,急性或慢性現癥感染，傳染性強。,“大三陽”,,“兩對半”分析舉例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe

40、 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

41、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ＋

42、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

43、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,,,,,,,,有無傳染性應結合HBV DNA檢測結果,“小三陽”,,“兩對半”分析舉例,HBsAg 抗-HBs HBeAg

44、 抗-HBe 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

45、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc

46、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

47、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,,,,,,,,有過HBV感染，目前有無傳染性應結合HBV DAN結果,,“兩對半”分析舉例,HBsAg 抗-H

48、Bs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

49、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe

50、 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

51、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,,,,,,,,HBV感染的恢復期，有免疫力，無傳染性,若HBV DNA陽性，肝功能異常，肝組織

52、有炎癥提示隱匿性乙肝。,,“兩對半”分析舉例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

53、＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

54、＋,,,,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

55、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,,,,,,,,①注射疫苗后

56、；②遙遠的過去有過HBV感染,,“兩對半”分析舉例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

57、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

58、 ＋,,,,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋

59、 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,,,,,,,,①窗口

60、期，抗-HBs即將出現；②HBV感染已過,,2. HBV DNA,（＋）——是病毒感染和復制的直接證據,,（—）——提示病毒復制水平低或已清除,血清HBV DNA檢測，目前一般采用: 1)定量PCR法 2)支鏈DNA法（bDNA法） 作用: 1) HBV感染的診斷 2) 抗病毒療效考核的指標,,HBV DNA 檢測方法,,3、HBV耐藥性檢測拉米夫定（LAM）:V173L、L180M、M204I/V阿德福

61、韋酯（ADV）:A181V、N236T恩替卡韋（ETV）:V173L、L180M、T184A/G/I/S、 S202G/I、M204I、M250V替必夫定（LDT）：rtM204I,48,,HBV 聚合酶抗藥性基因突變,LMV Resistance rtL80V/I rtV173L/rtL180M rtM204V/I/SADV Resi

62、stancertV84MrtA181T/V rtV214A rtQ215S rtN236TETV Resistance rtS184G rtS202IrtM250VL-dT Resistance rtM204IADV + LMV Resistance rtN139E rtA181V rtI233V rtN236T rtM250LTDF Resis