藥理學抗惡性腫瘤藥物

1、抗惡性腫瘤藥物,Antineoplastic Agents,學習目標：1.熟悉腫瘤細胞增殖周期動力學及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的細胞生物學機制與生化 機制及共同的不良反應。3.了解腫瘤細胞的耐藥機制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應癥及用藥原則。,,,Antineoplastic drugs,主要方法：手術(shù) 放療 化療

2、 生物治療 基因治療,化療藥對癌細胞選擇性低、毒性大,cancer chemotherapeutic agents,抗惡性腫瘤藥的三大發(fā)展趨勢,從單一治療-------綜合治療 從單一藥物-------聯(lián)合用藥從姑息治療-------根治治療從細胞毒性藥物向針對機制多環(huán)節(jié)新型藥物靶向治療藥物,抗腫瘤藥物發(fā)展歷史,20世紀40年代 鹽酸氮芥治療淋巴瘤2

3、0世紀50年代 環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶20世紀70年代 順鉑、阿霉素20世紀90年代 紫衫類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑21世紀初 靶向治療,化療藥物,傳統(tǒng)化療藥物 細胞毒類藥物,新型藥物生物反應調(diào)節(jié)藥（如干擾素）腫瘤細胞誘導分化藥（如維A酸）腫瘤細胞凋亡誘導藥（亞砷酸）抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物新生血管生成抑制藥（Avastin）阿瓦斯丁（貝伐單抗）腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥納米藥物（抗體包衣、高分子包

4、裹、磁性）,一、抗腫瘤藥作用機制,（一）抗腫瘤作用的細胞生物學機制,腫瘤細胞的特點：,--與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活 --與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制藥物作用機制： 誘導腫瘤細胞分化 抑制腫瘤細胞增殖 誘導腫瘤細胞凋亡、死亡,1.增殖細胞群---治療靶向 增長迅速的腫瘤,其GF較大接近1,對藥物敏感。2.非增殖細胞群,腫瘤細胞的組成：,GF (growth

5、 fraction) 生長比率: 增殖細胞群在全細胞群中的比率。,◆靜止（G0）期細胞 （復發(fā)的根源）◆無增殖力或已分化的細胞 ◆死亡細胞,1.DNA合成前期（G1期):DNA的合成準備時期2.DNA合成期（S期）:DNA復制的時期3.DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準備4.絲狀分裂期（M期）：細胞一分為二,G1---S---G2---M,增殖周期中的細胞分期,細胞增殖動力學,,,（二）抗腫瘤作用的生化機制

6、,1.干擾核酸的生物合成：阻止DNA合成，抑制細胞分裂增殖，而使腫瘤細胞死亡。,2.直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓撲異構(gòu)酶活性，影響DNA的復制和修復功能。,體外無效,第三代產(chǎn)品：奧沙利鉑 結(jié)腸直腸癌具有顯著活性,3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成。,周期非特異性藥物,4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能：

7、 藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，影響氨基酸供應。,藥物可通過補充或拮抗?調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。,5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡,如糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、 選擇性雌激素受體拮抗藥----他莫昔芬,二、抗腫瘤藥物的分類,周期非特異性藥物 對增殖周期各期,選擇特異性不強,其量效曲線呈指數(shù)直線型，如烷化劑、抗生素、鉑類等。,-----根據(jù)作用周期或時相分,,周期非特異性藥物,烷化劑：氮

8、芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：絲裂霉素、放線菌素D、 柔紅霉素、多柔比星、 博萊霉素 。,周期特異性藥物,特異性地作用于增殖周期中某一時相的腫瘤細胞, 量效曲線呈漸進線型。作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的藥物：長春堿、長春新堿 作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇,其它,,⒈ 全身性腫瘤 如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤

9、 白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 2.某些化療效果好的實體瘤： 皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、 睪丸癌、小細胞肺癌。 3.作為放療和手術(shù)后的鞏固和輔助治療 4.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復發(fā)性腫瘤姑息療法,三、抗腫瘤藥的適應征,?耐藥性?毒性反應大,四、化療的存在的問題,天然耐藥性（natural resistance）：對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如：處于非增

10、殖的G0期腫瘤細胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。獲得性耐藥性（acquired resistance）：有的 腫瘤細胞對于原來敏感的藥物，治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。,五、耐藥性及耐藥機制,多藥耐藥性/多向耐藥性multidrug resistance，MDR/pleiotropic drug resistance 腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機

11、制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。多出現(xiàn)在天然來源的抗腫瘤藥物，如長春堿、放線菌素D等。,五、耐藥性及耐藥機制,耐藥機制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運機制：2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白 如Ｐ-糖蛋白，加速藥物從細胞內(nèi)泵出細胞外。,3.改變代謝途徑：使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4.產(chǎn)生耐藥基因：其表達產(chǎn)物可修復藥物損傷的DNA，阻礙腫瘤細胞凋亡。,耐藥機制：,（一）近期毒性之一 共有的毒性反應 1.骨髓毒

12、性——白細胞、血小板減少 特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶 2.胃腸毒性—惡心、嘔吐（尤其是烷化劑，抗代謝藥多見） 3.毛囊毒性——皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā),六、抗腫瘤藥的不良反應,,（二）近期毒性之二 特有的毒性反應,? 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 ? 呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX ? 肝臟毒性：甲氨蝶呤(MTX)、羥基脲、CTX、 鬼

13、臼毒素類 ? 腎和膀胱毒性：CTX、順鉑 ? 神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶 ? 過敏反應：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇,（三）遠期毒性 不育、致突變、致畸、致癌：第二原發(fā)性腫瘤,一般原則：1．根據(jù)細胞增殖動力學規(guī)律 增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅(qū)動其余G0期細胞進入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺死之。,七、抗惡性腫瘤藥的用

14、藥原則,根據(jù)作用機制和細胞增殖動力學，設(shè)計出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。,相反，對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。 待G0期細胞進入增殖周期時，可重復上述療程。,2．從抗腫瘤藥物的作用機制考慮 不同作用機制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效。,3．從藥物的毒性考慮 多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、

15、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。,4．從抗瘤譜考慮胃腸道腺癌---宜用氟尿嘧啶、塞替派、 環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌---博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤---環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。,（1）序貫抑制: 使用周期特異和非特異性藥物； （2）同步化抑制: 序貫使用周期特異性藥物。,1. 細胞增殖動力學機制：,2.生化機制(互補抑制): 核酸合成(Doxorubicin)

16、 + 細胞毒(cyclophosphamide)?DNA修復?,3. 毒性反應: 合用激素,長春新堿,博來霉素?骨髓抑制?,4. 抗癌譜：消化道腺癌?5-FU; 鱗癌?MTX 骨肉瘤?Doxo （阿霉素）,小 結(jié),腫瘤的生物治療,一． 細胞因子技術(shù)二． 過繼免疫療法三． 單克隆抗體及其

17、偶聯(lián)物技術(shù)四．腫瘤疫苗的技術(shù)五．基因治療,,單克隆抗體靶向蛋白酪氨酸激酶抑制藥多靶點酪氨酸激酶抑制藥B-RAF抑制藥MEK抑制藥BRCA1/2抑制藥ALK抑制藥靶向腫瘤血管的抑制藥,分子靶向抗腫瘤藥物,血管新生基質(zhì)金屬蛋白酶胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng) 蛋白酪氨酸激酶 絲/蘇氨酸蛋白激酶 PI3K-Akt-mTOR信號通路細胞周期蛋白,與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的新靶點,細胞凋亡組蛋白去乙?；?

18、 （表觀遺傳修飾系統(tǒng)）泛素化蛋白酶體系統(tǒng)DNA損傷修復和端粒酶腫瘤代謝,靶向表皮生長因子酪氨酸激酶抑制藥,易瑞沙（Iressa，吉非替尼，gefitinib） 表皮生長因子酪氨酸激酶抑制藥（EGFR-TKI）,競爭EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點，阻斷其信號傳遞,The End,腫瘤的生物治療,二． 過繼免疫療法腫瘤的免疫主要是細胞免疫。輸注自身或同種特異性或非特異性腫瘤殺傷細胞不僅可糾正細胞免

19、疫功能低下，并且可以直接發(fā)揮抗腫瘤作用。輸注的細胞主要包括淋巴因子活化的殺傷細胞（LAK細胞）。腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL細胞）及細胞毒性T細胞（CTL細胞）。目前應用較多的是IL-2/LAK療法。目前臨床主要用于全身性轉(zhuǎn)移的腫瘤和癌性胸水、頭頸部癌，肝癌，膀胱癌等。,腫瘤的生物治療,一． 細胞因子技術(shù) 細胞因子是指一類由免疫細胞（淋巴細胞，單核巨噬細胞等）和相關(guān)細胞（纖維母細胞內(nèi)皮細胞等）產(chǎn)生的調(diào)節(jié)細胞功能的高活性多功能蛋白多

20、肽。常見的細胞因子包括干擾素（IFN），白細胞介素（IL），腫瘤壞死因子（TNF），集落刺激因子（CSF），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等。干擾素和白細胞介素是目前最常用的細胞因子。,腫瘤的生物治療,三． 單克隆抗體及其偶聯(lián)物技術(shù)     即目前的“生物導彈”療法，利用單克隆抗體為特異性導向載體。將與之結(jié)合的放射性標志?？拱┧幬?、毒物、酶等攜至腫瘤部位。選擇性的殺傷腫瘤組織而對正常組織

21、影響很小或沒有。雙特異性抗體技術(shù)（BSAB），即將抗腫瘤細胞的單抗與抗免疫細胞的單抗結(jié)合。一方面可以自動尋找腫瘤細胞，另一方面將免疫細胞帶到腫瘤處?？梢蕴岣吣[瘤殺傷細胞的殺傷腫瘤作用。,腫瘤的生物治療,四．腫瘤疫苗的技術(shù) 用腫瘤細胞或其提取物對癌癥患者進行主動特異性免疫療法。腫瘤免疫技術(shù)主要面臨的問題是腫瘤細胞來源于正常細胞。腫瘤細胞抗原特異性差,機體免疫系統(tǒng)難以識別。因此也很難將腫瘤作為“外來異物”排斥。這是腫瘤研究的難題，

22、目前正在朝這方面努力。,腫瘤的生物治療,五．基因治療 一類為替代或添加技術(shù)。即將治療基因用各種方法送入腫瘤或正常細胞?？梢允且职┗蚧蛘T使腫瘤死亡的基因。也可以是各種細胞因子或免疫原性基因。如將多種抑癌基因或凋亡誘導基因?qū)爰毎梢砸种颇[瘤生長或凋亡。另一類為基因或其它物的封閉技術(shù)。如反義基因技術(shù)，核酸技術(shù)，RNA干涉技術(shù)，可以封閉或降解基因或其產(chǎn)物以達到治療目的，目前常用的有利用以上技術(shù)封閉過度表達的癌基因及其產(chǎn)物。腫瘤耐藥基