納美芬evoii ppt課件

1、強效、長效的選擇性阿片受體拮抗劑全腦保護劑替代納洛酮,抒納®鹽酸納美芬注射液,國藥準字H20080652,國家西藥新藥,遼寧海思科制藥 梁華孟,多種神經(jīng)損害因子參與神經(jīng)損傷的產生,原發(fā)性神經(jīng)損傷,多種內源性神經(jīng)損害因子的釋放和蓄積,神經(jīng)元能量迅速消耗局部代謝產物堆積微循環(huán)障礙,局部血液粘度升高紅細胞壓積升高紅細胞變形能力降低,血管舒縮功能紊亂血管內皮細胞損傷血管痙攣血漿外滲,顱內壓升高、腦缺血、腦水腫等,瀑布級

2、聯(lián)反應,繼發(fā)性神經(jīng)損傷,,1. 阿片及其阿片生物堿,第一節(jié) 阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片與鴉片戰(zhàn)爭 The Opium Wars(1839-1842),,阿片與鴉片戰(zhàn)爭 The Opium Wars(1839-1842),含阿片生物堿類植物： 罌粟,1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿嗎啡純品。,阿片受體及阿片肽阿片受體,阿片受體的多型性及功能：m: 與鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、欣快 感、藥物依存有關k：與鎮(zhèn)痛、

3、縮瞳、鎮(zhèn)靜有關d：與精神活動有關,研究史：嗎啡1803年被分離1962年鄒岡證明鎮(zhèn)痛部位在第三腦室周圍灰質。1973年 Snyder等提出腦內存在阿片受體。1975年 Hughes等成功分離出腦啡肽。1992~1993年 克隆出 μ δ κ 阿片受體。,內源性阿片樣物質,腦菲肽?-內菲肽強菲肽,內源性抗痛系統(tǒng)及抗痛機制,內阿片肽能神經(jīng)元→釋放內阿片肽→激動阿片受體→通過G蛋白偶聯(lián)機制→抑制AC→Ca2+內流↓、K＋外

4、流↑→前膜遞質（P物質等）釋放↓→突觸后膜超極化→阻止痛覺沖動的傳導、傳遞→鎮(zhèn)痛,過量內阿片肽是多種神經(jīng)損害因子之一,[1]Gentile NT, et al. Ann Emerg Med, 1993, 22:1023.[2]洪濤等, 國外醫(yī)學神經(jīng)病學神經(jīng)外科學分冊, 1992,19(1):35-37.,內源性阿片肽(Endogenous Opioid Peptides，EOP)，簡稱內阿片肽，它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的一種神經(jīng)多

5、肽，在機體正常水平下起著神經(jīng)遞質或阿片樣作用[1]。80年代以來的實驗研究表明，過量內阿片肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷密切相關，是一種神經(jīng)損害因子[2]。以往內阿片肽多指β-內啡肽(β-EP)，而近年研究表明主要是強啡肽(Dyn)參與損傷后繼發(fā)性神經(jīng)病理的不可逆改變[2]。,內源性阿片肽加害了急性腦損傷過程,內源性阿片肽在急性腦血管病、顱腦外傷、心肌梗塞、休克等強應激狀態(tài)時大量釋放，產生鎮(zhèn)痛、引起欣快感、安慰情緒、下調心血管和呼吸系統(tǒng)活性等

6、，以減輕應激反應的烈度，扮演了“綏靖”性的加害角色。,內源性阿片肽 受體類型 腦內部位 生物反應腦啡肽 δ 中腦 認知， 心血管中樞功能，

7、 情緒內啡肽 μ和β內啡肽 腦干 呼吸， 疼痛， 激素分泌

8、強啡肽 κ 大腦 疼痛 激素分泌,,,,,,,強啡肽是參與神經(jīng)損傷的主要內阿片肽,[1] Herman BH, et al. J Pharmacol Exp Ther, 1988, 232(27). [2] Faden AI, et a

9、l. Regulatury Peptides. 1985, 11:35-41 [3]朱誠等. 中華創(chuàng)傷雜志. 1992, 8(5):275-277,Herman等[1]鞘內注射強啡肽后引起大鼠后肢癱瘓，注射5min內產生，15min時出現(xiàn)最大效應，24h出現(xiàn)前角神經(jīng)元死亡，并有部分動物死亡。Faden等[2]給狗鞘內注射強啡肽可加重脊髓和顱腦損傷后血流灌注不足及增加死亡率。朱誠等[3]發(fā)現(xiàn)強啡肽抗血清能減少貓顱腦損傷早期低血壓及高

10、顱壓的程度、升高灌注壓、減輕腦水腫、減輕顯微及超微結構的損害。,多種強烈應激時強啡肽過度釋放,,興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸,大腦皮層、下丘腦、垂體前葉、紋狀體、灰質、外側網(wǎng)狀結構、藍斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌強啡肽,神經(jīng)內分泌系統(tǒng),連曉媛等, 國外醫(yī)學生理病理科學與臨床分冊, 1998, 18(4),,脊髓損傷程度與強啡肽含量成正比,結論：脊髓損傷越嚴重，強啡肽升高越明顯，恢復至正常的時間越長，預后也

11、越差。,李明等,上海醫(yī)學,1996,19(12): 683-686,*,,顱腦外傷程度與強啡肽含量成正比,劉予生等,中國治金工業(yè)醫(yī)學雜志,1994,11(2)：71-73,結論：顱腦損傷越嚴重，強啡肽升高越明顯，血漿中強啡肽含量變化可在一定程度上反映腦脊液中強啡肽含量的變化。,κ受體是介導神經(jīng)損傷的主要受體,Krumins SA, Faden AI. Ann Neurol. 1986. 19: 498-501.,結論：大鼠脊髓損傷后病灶

12、部位僅κ受體上調，24h達峰值。,,Fig. Changes in opiate binding in injury site of rat spinal cord[3H]EKC、[3H]DAGO、[3H]DADL分別為κ、μ、δ受體的放射性配體,結論：,強啡肽-κ受體系統(tǒng)是參與神經(jīng)損傷主要受體系統(tǒng)。在用于神經(jīng)保護方面，特異性κ受體拮抗劑是阿片受體拮抗劑發(fā)展的必然趨勢。,阿片受體拮抗劑的發(fā)展歷程,阿片受體激動劑，是阿片受體拮抗劑的發(fā)

13、展基礎從阿片中提取出五元環(huán)結構活性成分嗎啡，之后研發(fā)出一系列麻醉鎮(zhèn)痛藥，主要作用于μ受體。,傳統(tǒng)阿片受體拮抗劑(僅作用于μ受體)納洛酮，廣泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。,全新一代特異性κ受體拮抗劑納美芬，由Biotie公司REVEX?在美國上市。,,納美芬以商品名抒納在國內上市。,,傳統(tǒng)阿片受體拮抗劑納洛酮用于神經(jīng)保護一直存在爭議,,,有神經(jīng)保護作用,無神經(jīng)保護作用,Faden AI. Opiate antagonists a

14、nd thyrotropin-releasing hormoneⅠ: Potential role in the treatment of shock. JAMA, 1984, 252: 1177-1180.Hosobuchi Y, Baskin DS, Woo SK. Reversal of inducedischemic neurologic deficit in gerbils by the opiate antagonist

15、 naloxone. Science, 1982, 215: 69-71.Holaday JW. Cardiovascular effects of endogenous opiate systems. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1983, 23: 541-594.,Hubbard JL, Sundt TM. Failure of naloxone to affect focal incomplete c

16、erebral ischemia and collateral blood flow in cats. J Neurosurg, 1983, 59: 237-244.Jabaily J, Davis JN. Naloxone administration to patients with acute stroke. Stroke, 1984, 15: 36-39.,納洛酮的缺陷：,1、對κ受體的低選擇性 ——腦干保護劑由于κ受體主要

17、分布于大腦內，所以腦保護和腦復蘇的關鍵是阻斷大腦內的κ受體。納洛酮主要是一種μ受體拮抗劑，對μ受體的結合力強，對κ、δ受體的結合力很弱，所以用以腦保護和腦復蘇時，納洛酮主要治療靶點在腦干而不是全腦。,κ受體是納洛酮的不敏感受體,納洛酮是一種相對非特異性阿片受體拮抗劑(對亞型的選擇性不強)，主要作用于?受體，而對κ受體作用較弱[1]。,[1] 洪濤等，國外醫(yī)學神經(jīng)病學神經(jīng)外科學分冊，1992，19(1)：35-37[2] 韓翔等. 神

18、經(jīng)損傷與功能重建. 2006. 1(2): 112-114.,納洛酮作用效果與劑量相關[2],結論：納洛酮常規(guī)拮抗受體劑量并無神經(jīng)保護作用，必須“大劑量、反復”使用才有療效，但目前臨床多用小劑量納洛酮治療腦損傷。,,2、半衰期極其短暫——反復給藥存問題鹽酸納洛酮的半衰期只有短暫的1-2小時，拮抗阿片受體的效應持續(xù)時間只有45分鐘，因而納洛酮在臨床使用時必須反復追加給藥，其血藥濃度被反復沖擊，在波峰時可能翻轉阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果，在波

19、谷時卻達不到治療效應。不僅血藥濃度的波動大，而且管理和操作也非常不便。,,,2001年，由王忠誠院士牽頭中華醫(yī)學會神經(jīng)外科學會和中華神經(jīng)外科雜志組織國內18家醫(yī)院實施的511例治療顱腦損傷病人的隨機雙盲對照臨床研究表明：大劑量納洛酮對急性顱腦損傷具有顯著的治療效果。用藥方案：0.3mg/kg× 3天， 4.8mg/日× 7天 用生理鹽水或平衡液稀釋至5

20、00ml后使用輸液器控制滴速 24小時持續(xù)滴注。,“大劑量、反復”使用是納洛酮用于神經(jīng)保護的前提條件,中華神經(jīng)外科雜志, 2001, 17(3): 135-139.,,結 論,Cinzia S, et al. Stroke. 1990, 1: 943-947.,特異性κ受體拮抗劑的神經(jīng)保護機制,繼發(fā)性神經(jīng)損傷,,特異性κ受體拮抗劑,,,,,,,,,⊕,⊕,⊕,⊕,,“占位效應”―競爭性阻止并取代過量強啡肽與阿片受體結合。,分子瀑布級

21、聯(lián)反應,特異性κ受體拮抗劑-抒納,,強效的κ受體拮抗劑,1,,優(yōu)越的藥代動力學性質,2,,良好的安全性,3,與納洛酮結構相似，但2個取代基的不同決定了抒納可特異性作用于κ受體，具有更優(yōu)越的藥代動力學性質。,納洛酮的結構優(yōu)化物,鹽酸納美芬是更加優(yōu)越的阿片受體拮抗劑,納美芬(Nalmefene， NMF)是水溶性納曲酮的衍生物，是繼納洛酮和納曲酮之后合成的又一純阿片受體拮抗劑，其6位亞甲基的化學結構，使它表現(xiàn)出生理活性更強，更易穿透生物膜的

22、特性。,與к受體的親合力是納洛酮的28倍,,Mary EM等采用同位素示蹤法測定納洛酮和抒納與標記后的阿片受體激動劑競爭性結合μ、κ和δ受體的半數(shù)抑制濃度(IC50)，并經(jīng)過科學計算方法得出，抒納與3種阿片受體的親和力最強，其中與μ受體的親和力是納洛酮的4倍，與κ受體的親和力是納洛酮的28倍。,IC50(nM) of opiate antagonists in binding to brain membranes,,與κ受體的親和力,

23、,納洛酮,,,抒納,,,5,10,15,20,25,,,30,,,,,,,0,1,28,Michel ME et al. Meth and Find Clin Pharmacol( (實驗與臨床藥理學方法與成果), 1985;7(4):175-177,特異性κ受體拮抗劑-抒納,,強效的κ受體拮抗劑,1,,優(yōu)越的藥代動力學性質,2,,良好的安全性,3,迅速透過血腦屏障，2min起效,任愛國等,國外醫(yī)學藥學分冊,1996,23(4):243

24、-244,脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，給藥后迅速透過血腦屏障。2min起效，5min內達血藥濃度峰值，可阻斷80%以上的大腦阿片受體。,,J Nucl Med, 1997, 38: 1726-1731,血漿消除半衰期是納洛酮的10倍在大腦阿片受體上的消除半衰期是納洛酮的14倍,半衰期長，作用時間持久,,,減輕病人痛苦,減少治療費用,用藥更方便,日給藥次數(shù)少完全避免納洛酮的反復給藥問題,避免了納洛酮需反復給藥或用輸

25、液泵連續(xù)輸注的缺點，把藥物通道留出來給其它藥物，便于臨床使用。,納洛酮,抒納,,,,,,,4,8,12,,12次以上,,1-2次,,,,2,0,6,10,,,,日給藥次數(shù),,特異性κ受體拮抗劑-抒納,,強效的κ受體拮抗劑,1,,優(yōu)越的藥代動力學性質,2,,良好的安全性,3,與納洛酮一樣安全,【藥理作用】與納洛酮相同，都是純阿片受體拮抗劑，無阿片激動活性，不產生耐受性、依賴性。在無阿片激動劑存在時給予納美芬未見藥理學作用?！静涣挤磻?/p>

26、】給予健康志愿者推薦劑量的15倍以上，也只產生頭沉、視力模糊、講話費力等輕度不良反應。臨床試用1750例病人未發(fā)現(xiàn)1例導致疾病或死亡。【藥物過量】對健康志愿者靜注24mg納美芬不會產生嚴重不良反應。,摘自抒納原版說明書,特殊人群用藥安全,【兒童用藥】可用于新生兒的復蘇【老年用藥】可安全用于老年患者。靜注1mg抒納后，年輕組(19-32歲)和老年組(62-80歲)在血漿清除率或半衰期上無顯著性差異。,抒納在神經(jīng)損傷治療藥

27、物中的位置,——神經(jīng)損傷急性期的最佳選擇,抒納是神經(jīng)損傷急性期的最佳選擇,針對藥物不同作用機制的分期療法,?,,抒納--起效最快的神經(jīng)保護藥物,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,抒納,達血藥濃度峰值的時間 (h),,5min,40min,,4-6 h,,依達拉奉,神經(jīng)節(jié)苷脂,,,,6,,摘自各藥物原版說明書,抒納--安全的神經(jīng)保護藥物,摘自各藥物原版說明書,依達拉奉在日本接受多次安全警告,依達拉奉,從2001年6月該藥首次在日本上市

28、，因導致急性腎功能衰竭，包括死亡12例，曾于2002年10月由“醫(yī)生信函”提出警告，后來日本厚生省在藥物不良反應公告(ADR, No198)上再次發(fā)布信息，要求對其他潛在的嚴重不良反應增加新的安全警告，包括粒細胞減少癥、急性肺部疾病、橫紋肌溶解以及肝炎。該警告強調了用藥監(jiān)測的必要性，特別是要對老年患者進行嚴格的監(jiān)護。 (Scrip,2004,2921:24),,起效最快的神經(jīng)保護藥物,良好的安全性,完全符合急性期治療要求

29、,1,,,,,,2,3,抒納——— 神經(jīng)損傷急性期的最佳選擇??！,總結,美國醫(yī)院藥師協(xié)會（ASHP）推薦的納洛酮的替代品——納美芬的優(yōu)勢,人腦的進化和結構特點表明，大腦而不是腦干才是最易受到損傷的部分。納美芬的腦保護是全腦保護。1、對κ受體的選擇性——全腦保護劑 盡管主要的拮抗部位仍然是μ受體，但和納洛酮比較，納美芬對κ受體有更高的選擇性，其阻斷κ受體的能力是納洛酮的28倍，因而具有包括腦干和大腦、中腦在內的全腦保護。納美芬

30、靜注2min即可產生受體拮抗作用，5min之內可阻斷80%的大腦阿片受體，。,,2、作用更持久：納美芬完全避免了納洛酮的重復給藥問題。,抒納®鹽酸納美芬注射液的臨床適用范疇：完全覆蓋鹽酸納洛酮,逆轉阿片類藥物引起的呼吸抑制 麻醉催醒、 解除呼吸抑制及其他中樞抑制癥狀， 昏迷者迅速復蘇 嗎啡類藥物急性中毒的治療 顱腦損傷及腦卒中時的腦保護和腦復蘇 抗

31、休克 治療脊髓損傷 治療急性酒精中毒,,【貯藏】密閉，在涼暗處保存?！景b】低硼硅玻璃安瓿，1支/盒?！居行凇?2個月 【規(guī)格】1ml∶0.1mg,,納美芬對缺血性急性腦血管病的療效,用法與用量,用法: 一般為靜注，也可肌注或皮下注射。用量: 成人每日0.4mg-0.8mg，1-2次給予。 本品給藥應在急性損傷早期開始，連用2周。

32、 本品直接注射或用適量氯化鈉注射液稀釋后使用均可。,鞘內注射強啡肽使大鼠短時間雙下肢出現(xiàn)運動功能障礙，脊髓前角神經(jīng)元數(shù)目減少，在14d左右下肢肌力開始恢復，原因可能是由于脊髓損傷后引起的創(chuàng)傷性水腫、出血及其他繼發(fā)性反應在2周時已度過高峰期，進入修復期。 李明等, 脊柱外科雜志，2006, 4(1): 29-32,大鼠脊髓損傷部位強啡肽含量在24h