動脈血栓形成的危害性

1、急性冠脈綜合征 抗血栓治療新進展,新鄉(xiāng)醫(yī)學院一附院心內科 張素榮,急性冠脈綜合征（ACS）,1. 不穩(wěn)定心絞痛 （up） 2. ST段不抬高的急性心肌梗死 3. ST段抬高的急性心肌梗死（AMI）,急性冠脈綜合征,ST段抬高的心肌梗死閉塞性血栓，纖維蛋白成分為主血管完全閉塞，血流持續(xù)中斷 盡早、完全、持續(xù)開通梗死相關動脈溶栓、直接PCI“亡羊補牢”，有一定的不可挽救性,ST段不抬高的心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛

2、非閉塞性血栓，血小板成分為主血流減少，或者間歇中斷；穩(wěn)定破裂的斑塊，維持冠脈呈開通狀態(tài) 抗栓、抗缺血可“防患未然”，具有可挽救性,ST抬高的ACS,ST不抬高的ACS,ACS的處理對策,胸痛中心的建立和綠色通道病人的篩選與鑒別、觀察與評價、診斷及危險分層ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征避免形成Q波梗死溶栓、直接PCIST段不抬高的急性冠狀動脈綜合征避免變成ST斷抬高的ACS抗栓、抗缺血、冠狀動脈造影及血運重建,急性

3、冠脈綜合征的新分型,ST段抬高的急性冠脈綜合征ST斷抬高的急性心肌梗死變異性心絞痛？ST段不抬高的急性冠脈綜合征ST斷不抬高的心肌梗死cTn? 不穩(wěn)定性心絞痛(UA),急性冠脈綜合征共同病理過程,動脈粥樣硬化 粥樣斑塊的形成 粥樣斑塊的破裂 形成附壁血栓，將發(fā)生不穩(wěn)定心絞痛和ST段不抬高的急性心肌梗死。 如果形成阻塞性血栓，將發(fā)生ST段抬高的急性心肌梗死。,急性冠脈綜合癥的病理生理學,Fuster et al. N

4、Engl J Med. 1992;326:310-318.Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II,不穩(wěn)定血栓(UA/NQMI),CK- MB或肌鈣蛋白升高－STEMI,肌鈣蛋白升高－NSTEMI或者不升高－UA,非ST段抬高的 ACS,ST段抬高的ACS,血栓形成機制（一）,血小板激活是血栓形成的重要機制之一， 當血管內皮受損破裂后，可釋放一種黏連蛋白，與血小板

5、結合后使之活化。激活的血小板還釋放多種活性物質，如二磷酸腺苷（ADP） 血栓素A2（TXA2 ）五羥色氨（ 5HT）等，可以引起血管收縮和血小板聚集。 活化的血小板通過黏連蛋白與內皮下組織牢固黏附，使黏附的血小板變形、伸出偽足與周圍血小板聚集，形成白血栓。,血栓形成機制（二）,在動脈粥樣硬化時，由于斑塊破潰從而激活血小板，血小板在破潰處黏附、聚集，并可黏附白細胞形成白色血栓。使血管腔嚴重狹窄并影響血流發(fā)生心絞痛。 使纖維蛋白原轉變

6、為纖維蛋白，并網絡大量紅細胞形成紅色血栓。因此，動脈血栓的結構特點是頭部是白色血栓尾部是紅色血栓。阻塞性血栓發(fā)生急性心肌梗死。,血栓形成機制（三）,從動脈血栓的形成過程可見，血小板的激活是動脈血栓形成的始動物，若能有效控制血小板不被激活，即可阻止或延緩動脈血栓的形成。 因此，血小板激活是血栓形成過程中最關鍵的成份之一，采用有效的抗血小板藥物治療有助于降低其血栓發(fā)病率。,,,,易損斑塊、 易損患者、 易損血液、新概念,易損斑塊

7、,易發(fā)生血栓，可快速進展為罪犯斑塊的病變，能引起急性閉塞和死亡的斑塊。既往有稱高危斑塊、危險斑塊、不穩(wěn)定斑塊。 易損斑塊的標準： 有活躍的炎癥細胞、有內皮細胞脫落、表面有血小板聚集、斑塊有裂隙狹窄>90%。,易損患者,指以 斑塊、血液、心肌易損性為基礎，易發(fā)生ACS的患者。易損血液（易形成血栓的血液）易損心肌（易發(fā)生心律失常的心?。┓Q易損患者。,易損血液,是指血脂、C反應蛋白、P選擇素、白細胞等增高， 以及高

8、凝、血小板高聚集等。易損血液標志物： 纖維蛋白原、D-2聚體的增高； 血小板活性和聚集性增高； 凝血因子增高和抗凝血因子的降低； RBC、Hcy、血脂、血黏度增高等。,易損心肌,缺血性易損心?。?如冠心病心肌缺血、OMI、心肌炎癥、心肌纖維化、心律失常、猝死。 非缺血性易損心?。?如各種瓣膜病、心電不穩(wěn)定性疾病等。,急性心肌梗死,ST抬高心肌梗死 早期溶栓治療，早期的介

9、入治療（是由于纖維蛋白網絡紅細胞形成紅色血栓血管完全閉塞）ST段不抬高心梗 不溶栓治療，抗血小板和抗凝治療（主要是白色血栓形成使血管腔嚴重狹窄）,AMI的溶栓治療,早期溶栓治療的目的 快速、充分、持續(xù)的再通梗死相關動脈，恢復 冠脈血流，最大限度的降低死亡率。 第一代藥物 鏈激酶（SK）和尿激酶（UK） 第二代藥物 重組組織纖溶酶原激活劑（rt-PA） 直接和間接的作用在纖溶酶原產生纖溶酶而起作用，使血栓中的纖維蛋白

10、溶解血管再通。,溶栓劑的使用方法,尿激酶： （UK） 劑量為150萬U，于30分鐘內靜脈滴注， 鏈激酶或重組鏈激酶： （SK） 建議150萬U于1小時內靜脈滴注，,溶栓劑的使用方法,重組組織型纖溶酶原激活劑（rt－PA）國際給藥法100mg 首先靜脈注射15 mg，繼之在30 分鐘內靜脈滴注50 mg，再在60 分鐘內靜脈滴注35 mg。國內給藥法50mg首先靜脈注射8 mg，繼之42mg在30 分鐘內靜脈滴注，

11、,,,90-分鐘 再通率,Patency (%),UK+iv heparin,SK+IV heparin,Rt-PA,Rt-PA,(N=293),(N=283),(N=292),(N=299),29%,28%,57%,32%,28%,60%,54%,27%,81%,46%,32%,78%,TIMI 2TIMI 3,,100mg,50mg,,溶栓治療的優(yōu)點,簡便易行，適用于各級醫(yī)院可早期給藥，贏得更早的再灌注時間有試驗表明（rt－P

12、A）60-90minTIMI達3級以上的再通率達90%，與支架或PTCA療效相似院外溶栓療效肯定早期溶栓（2-3小時）憂于急診介入治療,不穩(wěn)定心絞痛 ST段不抬高的急性心肌梗死 抗血小板抗凝治療,UP和非ST抬高ACS不主張溶栓治療,因UP和非ST抬高的心梗僅40%有血栓，且屬于白色血栓（血小板血栓）富含血小板血栓, 溶栓可能無效。 溶栓藥物主要是溶解纖維蛋白，反而激活了血小板，可能出現負面不利的影響

13、如：溶栓藥物的促凝作用，斑塊內出血加重血管狹窄，促使MI發(fā)生增加。,抗血小板藥物的作用機制,60年代初發(fā)現二磷酸腺苷（ADP）是引起血小板聚集的重要物質， ADP可作用于血小板細胞膜受體，可以引起大量的內原性ADP 釋放，ADP受體、凝血酶受體、5羥色胺受體等可激活血小板，它們都可使血小板聚集。 抗血小板藥就是通過封閉血小板膜上的受體 或阻止血小板內TXA2合成途徑等使血小板不被激活，從而達到抑制血小板的黏附和聚集。,ST段不抬

14、高的急性冠脈綜合征,抗 栓,,肝素 低分子肝素 水蛭素 華法令等,阿司匹林抵克力得氯吡格雷血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa受體拮抗劑,抗血小板,抗凝,ST段不抬高的急性冠脈綜合征,抗缺血,硝酸酯類,?阻滯劑,鈣拮抗劑？,,ST段不抬高的急性冠脈綜合征,控制危險因素,高血壓,血脂紊亂：他汀類,糖尿病,,UP溶栓效果不佳的可能機制,多數病變?yōu)榉情]塞性血栓，無需溶栓；溶栓療法對富血小板血栓效果欠佳；溶栓可直接激活凝

15、血系統(tǒng)和血小板；溶栓使和血栓結合的凝血酶暴露和釋放，增加局部和循環(huán)凝血活性 ；,AMI 與UP對溶栓反應的比較,斑塊破裂,,,閉塞血栓,非閉塞血栓,AMI,UAP,,,紅色血栓為主,白色血栓為主,溶栓療法,獲益大于風險,風險大于獲益,低分子肝素與安慰劑的比較,FRISC和FRISC II 兩試驗設計,比較,低分子肝素,安慰劑,,,,急性冠狀動脈疾病,阿司匹林＋低分子肝素,可明顯減少主要心臟事件的發(fā)生,,,證 實,低分子肝素與普通肝素

16、的比較,均顯示皮下enoxaparin與靜脈普通肝素比較，可明顯減少主要心臟事件的發(fā)生FRIC和FRAXIS兩試驗是中性結果皮下應用的低分子肝素與APTT監(jiān)測的靜脈肝素比較，在效果和安全性方面至少相當或好于普通肝素,ESSENCE和TIMI-11B試驗,比較,低分子肝素,普通肝素,,,,普通肝素,分子量大12000-15000首先5000u靜注, 繼以1000u/ h持續(xù)靜滴, 達肝素化, 使aPTT延長至對照的1.5-2.5倍,

17、 2-5天后改7500u皮下注射, 12h 使用2天.,低分子肝素 分子量為4000-6500 生物利用度高 血漿半衰期長 出血并發(fā)癥少 不必監(jiān)測APTT 目前臨床應用低分子肝素 逐漸代替了普通肝素。應用5~7天,低分子肝素,延長用藥時間無益,FRIC、TIMI-11B和FRAXIS試驗都顯示，與靜脈普通肝素比較，延長應用低分子肝素不增加新的獲益，反可增加大出血的發(fā)生率。FRISC和FRISC

18、 II試驗顯示，與安慰劑比較，延長應用低分子肝素超過4~6周是不合理的，不能帶來額外的獲益。,低分子肝素與AMI,提高開通的速率提高開通率防止再閉塞和再梗死防止左室附壁血栓形成防止深靜脈血栓形成,低分子肝素的使用時間,ST抬高的AMI 7天左右ST段不抬高的ACS介入者，術前不停，術后根據具體情況不介入者，穩(wěn)定后停用,價效比值,考慮到應用低分子肝素無須特殊設備、無須監(jiān)測APTT, 可減少住院天數、減少出血合并癥等不良反應。

19、 并有可能減少心臟事件的發(fā)生，因此低分子肝素并不一定增加病人的費用負擔。,社會效益,ESSENCE試驗還顯示，應用低分子肝素的治療費用低于應用普通肝素。無須監(jiān)測的優(yōu)點使許多不具備監(jiān)測條件的醫(yī)院或者社區(qū)，也能使有適應癥的病人接受充分的抗凝治療，社會效益增大。,抗血小板藥物分三大類,1．阿司匹林2．噻氯匹啶和氯吡格雷3. GP Ⅱb / Ⅲa受體拮抗劑,1．阿司匹林（ASA）,ASA的抗血小板作用主要通過不

20、可逆抑制血小板環(huán)氧化酶1（COX-1），阻礙花生四烯酸生成TXA2?？诜粍〢SA，其抗血小板作用持續(xù)5～7天，大致與血小板生存期相當，血小板的壽命大約7~9天，因此冠狀動脈搭橋手術（CABG）前病人最好停藥1周。血液中的血小板才能恢復其在止血作用中的功能。,阿司匹林的劑量,臨床觀察發(fā)現阿司匹林的療效和劑量沒有依賴關系，30mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集，給予2~3倍劑量可以充分抑制血小板聚集。75mg、300mg、1200mg預防心

21、梗（3個月、1年）效果相似。 因此，作為預防用藥目前主張劑量以75~150 mg / d為宜，再高的劑量也不能出現更強的抑制作用，而且阿司匹林的出血危險是呈劑量依賴關系的，劑量越高出血危險越大。,阿司匹林服藥時間,正常情況下，食物在胃中停留4—6小時，睡前已基本排空，此時服用阿司匹林必將面臨對胃粘膜的損害。由此看來，阿司匹林只需每天早餐后服藥一次就能起到抗血栓的療效。這樣既避免了阿司匹林對胃粘膜的損傷，又起到了抗血栓的作用，可謂

22、是兩全齊美。,阿司匹林最低的有效劑量,高血壓 75 （mg） 穩(wěn)定性心絞痛 75（mg）不穩(wěn)定性心絞痛 75（mg）急性心肌梗死 160（mg）急性缺血性卒中 160（mg）,ASA抵抗后替代治療,A SA抵抗發(fā)生率約為5%～45%；部分病人產生ASA抵抗，部分病人不能耐受ASA治療；個別病人可

23、能出現蕁麻疹、血管神經性水腫、哮喘等過敏反應，可考慮用氯吡格雷替代。,2．噻氯匹啶和氯吡格雷,兩者的結構相似，其藥理作用為不可逆抑制ADP與血小板ADP受體結合，從而阻止血小板GPⅡb/Ⅲa受體的上調，使纖維蛋白原與此受體的結合減少。而發(fā)生作用的。,聯合用藥,臨床試驗證實，ASA和氯吡格雷聯合應用能夠降低心臟事件發(fā)生率。 另外有試驗證實，氯吡格雷與ASA聯合治療1年，比單用ASA使心腦血管事件降低31%。 PCI術后長期服用氯

24、吡格雷1年的聯合終點事件發(fā)生率較安慰劑組降低27%。因此，目前主張氯吡格雷和ASA聯合應用,氯吡格雷常用劑量,負荷量300~600mg頓服，2小時可檢測到血小板聚集能力減弱， 6小時達最大效果，如不給負荷量每日給75mg 數日才能達到抑制血小板的效果。 維持量75mg/d。,3. GP Ⅱb / Ⅲa受體拮抗劑,靜脈注射的抗血小板藥 阿昔單抗可以特異的與血小板膜糖蛋白Ⅱb / Ⅲa結合，從而使纖維蛋白原不能與糖蛋白Ⅱb / Ⅲ

25、a結合，使血小板不能發(fā)生聚集，是目前最強的抗血小板藥。,GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑目前在國外已被廣泛用于PCI圍術期，ACC/AHA 2002年3月指南指出，對ACS推薦行PCI者，除使用ASA和肝素外，還應使用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（Ⅰ類A級證據）。目前形成的共識是，Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑多用于高危病人。,抗血小板藥的副作用,各種抗血小板藥的副作用有所不同，但共同的副作用是出血。抗血小板藥抑制血小板聚集，血小