非巨幼紅細胞貧血

1、巨幼細胞性貧血,Megaloblastic anemia,高舉 MD, PhD, 兒科學教授四川大學華西第二醫(yī)院兒童血液腫瘤科,定義和基本概念(definition ? basic concepts)葉酸和維生素B12代謝(metaboism of folic acid ? cobalamin)病因和發(fā)病機制(etiology ? pathogenesis)診斷(diagnosis)治療(treatment),內容介紹 (

2、Major Items),定義和基本概念(Definition ? Basic Concepts),大細胞貧血：包括巨幼紅細胞貧血和非巨幼紅細胞貧血,巨幼細胞性貧血(megaloblastic anemia)是指以“巨幼樣變” (megaloblastic transformation)為共同形態(tài)學特征的一組貧血，為最常見大細胞貧血(macrocytic anemia) 類型DNA生物合成和細胞分裂障礙：病理生理關鍵環(huán)節(jié)Hb生物合

3、成：相對正常核漿發(fā)育不同步(nuclear-cytoplasmic dyssynchronization)：細胞核發(fā)育和成熟落后為巨幼樣變的基礎，可同時累及三系細胞葉酸、維生素B12缺乏或代謝障礙：最常見病因巨幼細胞貧血為造血系統表現，尚可出現神經精神等其他表現,葉酸和維生素B12代謝,葉酸(folic acid, folate)(pterolylpolyglutamates [PteGlus])和VitB12均為水溶性B族維生素

4、與胸腺嘧啶脫氧核苷(thymidine ) (DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相關，具有極為重要的生物學功能VitB12即鈷胺素(cobalamin)，包括5’-脫氧腺苷鈷胺素(5’-deoxyladenosyl-Clb)、甲基鈷胺素(methyl-Clb)、羥鈷胺素(hydroxo-Clb)三種天然形式，以及氰鈷胺維生素(cyano-Clb)。鈷胺素是人體唯一儲存的水溶性Vitamin,RDA: recommended daily

5、 allowance developed by Institute of Medicine，National Academy of Science, USA , refers the average daily intake that is sufficient to meet the nutrient requirements of nearly all (97-98%) healthy individuals in each age

6、 and gender group.Dietary Folate Equivalent: RDAs for folate , accounting for the differences in absorption of naturally occurring dietary folate and the more bioavailable synthetic folic acid,VitB1

7、2需求量1 ?g/d，食物含量20-30 ?g/d，每日攝入量2-3 ?g/d,葉酸主要來源于綠色蔬菜、肝臟和肉類。每日需要量200~400?g，每日更新率（turn-over rate）2%~4%。單純停止攝入數月后即可發(fā)生缺乏VitB12只能由微生物合成，因此主要來源于動物性食物(肉類、禽蛋和乳汁品)，每日需要量1~3?g，每日更新率（turn-over rate）僅0.03%~0.06%。單純停止攝入數年才會發(fā)生缺乏,葉酸無生物

8、學活性，必須經二氫葉酸還原酶代謝為四氫葉酸,葉酸分子結構,磺胺分子結構,磺胺結構與對氨基苯甲酸極為相似，影響后者摻合， 從而抑制細菌葉酸生成，為磺胺關鍵抗菌機制,葉酸及衍生物分子結構,Coenzyme in many reactions involving transfer 1-carbon atom to other compounds. The single carbon groups can be carried on N5, N

9、10 or bridged between both these nitrogens,亞胺甲基(formimino),甲酸基(form yl ),亞甲基( methylene),甲叉亞甲基( methenyl),葉酸攝取和吸收主要是一個受體介導的過程，腸道吸收過程遠較VitB12簡單食物中的葉酸多谷氨酸首先被水解為單體，主要經十二指腸和小腸近端葉酸受體(轉運蛋白)吸收入血，轉運至肝臟，并代謝為5’-甲基四氫葉酸(5’-methyl

10、tetrahydrofolate, 5’-MTHF)。遺傳性葉酸受體/轉運蛋白缺乏導致“遺傳性葉酸吸收異?！?(hereditary folate malabsorption, HFM) ，但極為罕見。甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和谷氨酸亞胺甲基轉移酶(glutamate formiminotransferase)缺乏也可導致先天性葉酸代謝異常,葉酸吸收和轉運,THF：四氫葉酸FR-?：葉酸受體?PCFT：質子偶聯葉酸轉運蛋白

11、,RFC1：還原型葉酸載體FGCP：folylpoly-?-glutamate carboxypeptidase,食物Cbl進入胃腔與動物性蛋白結合胃蛋白酶和胃酸促進Cbl游離與壁細胞和唾液腺細胞分泌的R蛋白結合十二指腸中胰酶降解Cbl -R蛋白復合物，釋放出Cbl與內因子(intrinsic factor, IF)結合在回腸遠端，Cbl-IF與粘膜細胞表面受體cubilin結合，進入細胞與氰鈷胺轉運蛋白(transcobala

12、min, TC)結合，最終經門脈系統吸收入血將Cbl轉運至各組織細胞。Cbl-TC復合體經內吞方式進入細胞，最終酶解代謝為兩種活性成分甲基氰鈷胺（methylcobalamin）和腺苷氰鈷胺（adenosylcobalamin）,鈷胺素吸收和轉運,Cbl細胞內代謝過程,腺苷鈷胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰輔酶A （methylmalonylCoA） 代謝為琥珀酰輔酶A（succinylCoA），參與線粒體三羧酸循環(huán)Cbl為蛋氨酸

13、合成酶的輔因子，胞漿內催化同型半胱氨酸（homocysteine） 代謝為蛋氨酸（methionine）。這一代謝過程與葉酸代謝密切相關,葉酸和Cbl代謝密切相關,葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶(DHFR)四氫葉酸5,10-亞甲基四氫葉酸5-甲基四氫葉酸甲酸基(formyl)四氫葉酸,這一與蛋氨酸合成偶聯的代謝反應將N5-methyl THF重新轉化為THF，完成葉酸循環(huán)。否則葉酸將阻滯于N5-methyl THF（Trap）

14、V itB12為DNA和蛋氨酸合成所必須。VitB12缺乏時血清葉酸水平降低葉酸和V itB12缺乏均導致同型半胱氨酸血癥,臨床上，血清葉酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均無法鑒別葉酸或VitB12缺乏所致巨幼紅細胞貧血,鈷胺素缺乏影響葉酸循環(huán)(methyl-THF trap),攝入減少(decreased intake)吸收障礙(impaired absorption)需求增加(increased demand)利用或代謝異

15、常(impaired utilization or metabolism),葉酸攝入不足為營養(yǎng)性巨幼細胞貧血最常見病因，而單純VitB12攝入不足所致MA少見,成人葉酸需求量0.4mg/d，儲存量7mg，每天更新率5%。停止攝入后數月即發(fā)生葉酸缺乏葉酸腸道吸收過程相對簡單遺傳性葉酸代謝相關酶缺陷罕見,鈷胺素吸收和代謝涉及多個步驟，任何環(huán)節(jié)異常均可導致VitB12缺乏VitB12每日更新率極低，停止攝入后數年才會發(fā)生缺乏。很少因單純

16、攝入不足導致缺乏,葉酸和或VitB12缺乏,,病因 (Etiology),葉酸缺乏的原因(causes of folate deficiency),鈷胺素缺乏的原因(causes of cobalamin deficiency),葉酸和或VitB12缺乏,DNA合成障礙,核分裂和細胞增殖時間延長,Hb合成正常,核發(fā)育落后、胞體增大,巨幼紅細胞,巨幼粒細胞和分葉過多現象,巨大血小板,蛋氨酸合成障礙,貧血或三系降低,神經精神癥狀,,,,,

17、,,血細胞生成減少、破壞增多,,臨床表現(Clinical Manifestations),高峰發(fā)病年齡：6個月~2歲起?。壕徛话惚憩F：虛胖或顏面輕度浮腫，毛發(fā)纖細發(fā)黃，嚴重者出現皮膚出血性皮疹血液系統表現：面色蒼白蠟黃，乏力，常伴肝脾腫大神經精神癥狀：煩躁不安，易怒等。VitB12缺乏者尚可出現表情呆滯、反應遲鈍，運動和智力發(fā)育落后甚至倒退,嚴重者出現肢體震顫、感覺異常、共濟失調，甚至抽風消化系統癥狀：厭食、惡心、嘔吐、腹

18、瀉、舌炎等（粘膜細胞核酸合成障礙）,外周血象大細胞貧血(macrocytic anemia)：MCV?100fl，MCH ? 32pg嚴重時出現全血細胞減少網織紅細胞減少,實驗室檢查(Lab Investigations),巨幼細胞貧血時，紅細胞數量?程度較Hb ?程度更為顯著,macro-ovalocyte,卵圓形，體積?小淋巴細胞，中央淡染區(qū)減小,體積增大幼稚有核紅細胞，細胞核非致密細網狀結構。多見于骨髓，有時出現于外周血,

19、外周血涂片(blood smear)卵圓形大紅細胞(macroovalocyte)：外周血多見有時出現“巨幼變有核紅細胞”(megaloblast)，紅細胞大小不均,中性粒細胞核分葉達7~8葉，高度特異性和敏感性,粒細胞核分葉過多：100個粒細胞中5-lobed 細胞超過5個；或?1個6-lobed粒細胞,外周血涂片(blood smear)中性粒細胞核分葉過多現象(hypersegmentation)：重要診斷線索巨大血小板(

20、macrothrombocytes),,骨髓檢查(BM smear)增生明顯活躍，紅系為主（對無效造血和貧血的代償）巨幼樣變(megaloblastic transformation)：細胞核發(fā)育明顯落后同時累及三系細胞,紅系巨幼樣變,骨髓紅系細胞體積明顯增大，核染色質粗大疏松,,血清葉酸和VitB12測定確診巨幼細胞性貧血和鑒別兩種原因的重要依據血清VitB12正常值：200~800ng/L血清VitB12?100ng/L

21、（75pmol/L）可確診為VitB12缺乏血清VitB12?400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏血清葉酸正常值：5~6?g/L。VitB12缺乏影響葉酸循環(huán)而降低反映近期葉酸攝入水平，溶血情況下假性增高血清葉酸?3 ?g/L ，可確診為葉酸缺乏紅細胞內葉酸水平測定：反映體內葉酸儲存水平,,血清甲基丙二酸(methylmalonic acid )和同型半胱氨酸測定敏感性更高VitB12缺乏時：兩者同時

22、升高。敏感性94%，特異性99%葉酸缺乏：僅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特異性99%約10~26%的單純VitB12缺乏者不能檢出,,Schillings test判斷VitB12缺乏發(fā)生的環(huán)節(jié)，包括食物攝入減少、吸收不良和IF缺乏應在已經明確VitB12缺乏后進行。在惡性貧血診斷方面價值較大,Stage-1 test：口服同位素標記VitB12，測定24-hr尿VitB12排泄量Stage-2 test：同時給予同位素標

23、記的VitB12和IF，再次測定24-hr尿VitB12排泄量,Stage-1 test：主要反映是否存在IF環(huán)節(jié)異常，包括產生不足和或IF抗體，壁細胞抗體Stage-2 test：反映回腸吸收環(huán)節(jié)是否存在異常,,Other TestsLDH和間接膽紅素升高：巨幼紅細胞成熟障礙，骨髓無效造血增加，紅細胞更新和破壞增加血清內因子(IF)水平檢測IF和或壁細胞(parietal cell)抗體檢測：多見于自身免疫性疾病和甲狀腺疾?。?/p>

24、自身免疫性甲狀腺炎并發(fā)惡性貧血）,,13歲女孩，因貧血6月入院Hb42g/L, MCV115fl, WBC 4.2?109/L, 血小板774.2?109/L血清VitB12 84pg/ml (正常值180-914)，血清葉酸水平正常胃鏡：萎縮性胃炎,,巨幼細胞貧血發(fā)展過程血清葉酸和或VitB12濃度降低中性粒細胞核分葉過多外周血出現卵圓形大紅細胞骨髓巨幼樣變大細胞性貧血,喂養(yǎng)史和疾病史典型臨床表現外周血和骨髓

25、典型形態(tài)學改變葉酸和或VitB12測定明確導致葉酸和或VitB12缺乏的原因/基礎疾病補充葉酸和或VitB12治療有效,診斷(Diagnosis),臨床表現基礎上，血清VitB12?100pg/ml(75pmol/L)可確診VitB12缺乏，具有很高敏感性和特異性VitB12?400pg/ml（300pmol/L）可排除VitB12缺乏MMA水平升高僅見于VitB12缺乏，甚至在血清VitB12水平降低前即已升高血清VitB

26、12介于100~400pg/ml，測定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有助于鑒別葉酸和VitB12缺乏，而且具有更高的敏感性和特異性,巨幼紅細胞貧血應與其他非巨幼紅細胞性大細胞貧血鑒別,巨幼樣變?yōu)榫抻准毎载氀娘@著形態(tài)學特征外周紅細胞體積更大（一般?110fl），卵圓形大紅細胞中性粒細胞分葉過多骨髓巨幼樣變,鑒別診斷(Differential Diagnosis),一般治療： 注意營養(yǎng)，及時添加輔食，加強護理對因治療：消除葉酸

27、和或VitB12缺乏的原因或基礎疾病VitB12替代治療存在神經精神癥狀而高度懷疑VitB12缺乏時，補充VitB12為主；單用葉酸不能改善，甚至加重神經精神癥狀不能明確葉酸或VitB12，應同時補充兩種維生素VitB12 0.5-1mg，一次性im；或0.1mg，im，每周2~3次，連用數周，直至臨床癥狀好轉血象恢復為止。吸收障礙者推薦肌肉注射一般2~4天后臨床癥狀改善，Ret開始增加，1周達高峰，2周后降至正常；神經精神癥

28、狀恢復較慢,治療(Treatment),葉酸替代治療5mg/次，po，tid，連續(xù)數周直至臨床癥狀好轉血象恢復為止。同時口服VitC，促進葉酸吸收一般2-4天后Ret增加，4-7天達高峰，2-6周網織和Hb恢復 正常,小結 (summary),巨幼細胞性貧血（MA）的原因：葉酸和或 VitB12缺乏巨幼樣變?yōu)镸A顯著形態(tài)學特征病史為診斷兒童MA的重要線索和依據血液常規(guī)檢查可查見卵圓形大紅細胞和分葉過多的中性粒細胞；骨髓檢查可