28993.g四鏈體小分子配體：小檗堿衍生物的設計、合成及活性研究

1、中山大學博士學位論文G四鏈體小分子配體：小檗堿衍生物的設計、合成及活性研究姓名：馬彥申請學位級別：博士專業(yè)：藥物化學指導教師：黃志紓20090604衍生物與G四鏈體的相互作用及其機制進行了系統(tǒng)的研究。本論文的主要內(nèi)容和結(jié)果包括：1、綜述了G四鏈體結(jié)構(gòu)及其相關(guān)生物學功能的研究進展。文中概述了G四體的結(jié)構(gòu)類型及拓撲學特點；G四鏈體基因家族的組成，家族部分成員端粒和cmyc、ckit、bcl2等癌基因的G四鏈體結(jié)構(gòu)特點和生物學功能；以G四鏈體

2、為靶點的小分子配體的最新研究進展等。2、概述了天然原小檗堿類生物堿的結(jié)構(gòu)分類，小檗堿類衍生物主要的藥理活性和構(gòu)效關(guān)系，及小檗堿衍生物與DNA相互作用的研究進展。3、根據(jù)前期的研究結(jié)果，借助計算機模擬研究的提示，設計、合成了六個系列的小檗堿衍生物：包括9Ⅳ胺鏈小檗堿衍生物(系列I)、9D長鏈胺取代小檗堿衍生物(系列II)、9D氮雜芳香取代小檗堿衍生物(系列III)、六環(huán)氮雜環(huán)并異喹啉衍生物(系列IV)等，共32個終產(chǎn)物，其中30個是新化合

3、物。所有化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振、質(zhì)譜、元素分析等手段確證。4、系統(tǒng)研究了小檗堿衍生物與G四鏈體的相互作用及其機制。綜合運用CD光譜、熒光光譜、FRET熔點實驗、EMSA、PCR終止實驗、選擇性透析實驗、計算機分子模擬、TRAP實驗、細胞毒實驗、細胞長期增殖實驗、RTPCR等多種實驗手段，分別研究了以上幾個系列的衍生物與G一四鏈體的相互作用情況。結(jié)果證明配體可以誘導富G序列形成G四鏈體結(jié)構(gòu)，并顯著地提高G四鏈體的穩(wěn)定性；與雙鏈CINA相互

4、作用很??；可以有效地抑制端粒酶活性或者抑制腫瘤細胞增殖和癌基因的轉(zhuǎn)錄等生物功能。5、構(gòu)效關(guān)系研究可以得出以下幾點結(jié)論：1)側(cè)鏈的引入，對于小檗堿衍生物誘導和穩(wěn)定四鏈體結(jié)構(gòu)的能力有重要貢獻。2)側(cè)鏈末端基團的性質(zhì)對于相互作用影響較大。例如末端帶有堿性較強的哌啶環(huán)或呱基等的衍生物效果要強于堿性較弱的氨基或者嗎啉環(huán)，更強于改造前的小檗堿。此外，末端帶有氮雜芳香基團，尤其是帶正電荷的氮雜芳香基團可以通過多重方式與四鏈體相互作用，包括與四分體的堆