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1、研究背景: 肺動(dòng)脈高壓(PAH)是臨床常見(jiàn)疾病之一,以肺血管高收縮性和血管重構(gòu)為主要病理特征。血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)過(guò)度增殖是引起血管重構(gòu)的病理基礎(chǔ)。一氧化氮(NO)是最重要內(nèi)源性血管舒張因子之一,在維持血管正常生理功能中起關(guān)鍵作用。非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)是內(nèi)源性一氧化氮合酶(NOS)抑制物,可抑制NOS活性,減少NO生成,被認(rèn)為是一種新的心血管疾病危險(xiǎn)因子。體內(nèi)ADMA主要由二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)水解
2、代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn),肺動(dòng)脈高壓時(shí),DDAH表達(dá)下降,ADMA濃度上升,提示其可能參與PAH的形成。Rho激酶(ROCK)是影響VSMC收縮、增殖、遷移的重要激酶,在肺血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。ADMA能激活內(nèi)皮細(xì)胞ROCK影響內(nèi)皮細(xì)胞活力揭示ADMA與ROCK之間存在關(guān)聯(lián)。因此,本實(shí)驗(yàn)旨在研究ADMA在肺血管重構(gòu)中的作用并探討其作用是否與激活ROCK途徑有關(guān)。 方法: 1、動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 220g~250g的Sprag
3、ue-Dawley大鼠,單次腹腔注射野百合堿(moncrotine,MCT,60mg/kg)建立肺動(dòng)脈高壓模型。對(duì)照組腹腔注射同等劑量生理鹽水。28d后在水合氯醛麻醉下,頸動(dòng)脈插管取血,迅速開(kāi)胸,分離心臟和肺臟。檢測(cè)血漿ADMA(高效液相色譜,HPLC)、TGFβ1(ELISA)水平,分離心臟右心室、左心室+室間隔,稱(chēng)重計(jì)算右心室/(左心室+室間隔)質(zhì)量比。右肺中葉以4%多聚甲醛固定、切片、HE染色觀察肺血管重構(gòu)情況;提取右肺下葉組織總
4、RNA,Real-time PCR檢測(cè)DDAH2、ROCK1及Transforming growth factor βl(TGFβ1)mRNA水平。 2、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)原代肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMC),以ADMA(3,10,30 μM)孵育24h,另有一組同時(shí)給予ADMA(30μM)和ROCK特異性抑制劑Y-27632(10μM)處理24 h。噻唑藍(lán)比色(MTT)法和Luminescent分析法檢測(cè)細(xì)胞增殖;Real-Time
5、PCR檢測(cè)細(xì)胞ROCKmRNA水平。 結(jié)果: 1、野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓形成,右心室肥厚明顯,肺小動(dòng)脈顯著增厚;血漿ADMA濃度明顯升高,與血管重構(gòu)密切相關(guān);肺組織中DDAH2表達(dá)顯著下調(diào),ROCK1表達(dá)顯著增高。 2、ADMA(3,10 and 30μM)孵育PASMC 24h明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖,呈劑量依賴(lài)性。同時(shí)給予ROCK特異性抑制劑Y-27632(10 μM)能抑制ADMA(30μM,24h)誘導(dǎo)的RO
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