MRP2、MRP3蛋白表達與食管鱗癌臨床病理特征的關系.pdf

1、食管癌的死亡率全球排名第六,在中國食管癌死亡率高居第二。全世界每年約有30萬人死于食管癌,我國是高發(fā)地區(qū),每年因食管癌死亡者約15萬人,占全部惡性腫瘤死亡數近四分之一。早期食管癌的治療以手術方式為主,但中晚期食管癌的治療主要是綜合治療,其中化療是重要手段之一,且化療結合放療可減小術前腫瘤的大小,或消滅術后殘存的癌組織?；熞话阌糜谑中g后的輔助治療,單獨應用效果很差,聯合化療比單一藥物療效有所提高,但總的化療現狀并不令人滿意。腫瘤細胞對化

2、療藥物產生耐藥性是造成化療失敗的主要原因。腫瘤對化療藥物的耐藥性可分為先天性耐藥和獲得性耐藥;根據耐藥譜又分為原藥耐藥(primary drug resistance,PDR)和多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)。
　　原藥耐藥是指僅對誘導藥物產生耐藥性而對其他藥物不產生交叉耐藥性;多藥耐藥性是指腫瘤細胞長期接觸某一化療藥物,不僅對此種化療藥物產生耐藥而且對其他結構和功能不同的多種藥物產生交叉耐藥性,是造

3、成腫瘤化學藥物治療失敗的主要原因。腫瘤細胞多藥耐藥產生的分子機制非常復雜,在所有的耐藥機制中被認為是最主要的也是人們研究最多的就是ATP結合盒(ABC)膜轉運蛋白所介導的腫瘤多藥耐藥,其中研究最多的ABC蛋白依次為P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關蛋白1(MRP1)及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)、肺耐藥蛋白(LRP),它們通過跨膜轉運參與了多種腫瘤多藥耐藥的形成,其過度表達導致了腫瘤細胞對化療藥物的耐藥。食管癌也是一種與多藥耐藥現象相關

4、的惡性腫瘤,已有研究表明P-gp、MRP1、乳腺癌耐藥蛋白、肺耐藥蛋白可能與食管癌多藥耐藥的形成關系密切,據最近的研究報道又有幾個多藥耐藥相關蛋白的新成員如多藥耐藥相關蛋白2(MRP2)、多藥耐藥相關蛋白3(MRP3)等參與了腫瘤耐藥的發(fā)生,而他們在食管癌中的表達情況還鮮見有相關的文獻報道。
　　本研究采用免疫組織化學方法檢測食管鱗癌組織及正常食管組織中MRP2和MRP3的表達情況,從蛋白水平觀察其與食管鱗癌臨床病理特征的關系,探

5、討MRP2和MRP3兩種耐藥基因在食管癌多藥耐藥中的作用及兩者在食管癌發(fā)生發(fā)展中的作用,并結合詳細的臨床資料及其引起耐藥性的機制進而逆轉其作用,從而為提高食管癌化療療效及判斷食管癌的預后,延長食管癌患者的生存期提供理論依據。
　　材料與方法：68例食管癌標本和30例正常食管組織均來自鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科2007年存檔蠟塊。在68例食管癌標本中,男44例,女24例;年齡34~75(60.60±10.36)歲,全部標本經病理檢查

6、為食管鱗狀細胞癌。高分化30例,中低分化38例;未浸潤到深肌層44例,浸潤到深肌層及以上24例;有淋巴結轉移26例,無淋巴結轉移42例。術前均未行放化療。所有組織均經10％福爾馬林固定、石蠟包埋、4μm連續(xù)切片,進行組織病理學檢查和免疫組織化學檢查。用已知陽性切片作陽性對照,用磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗作陰性對照。采用SPSS10.0統計軟件進行統計學分析:χ~2檢驗進行組間差異性比較,Spearman秩相關作相關性分析,檢驗水準α

7、=0.05。
　　結果：1.MRP2及MRP3主要表達于癌細胞的胞漿及胞膜上。2.MRP2蛋白在食管癌組織中的陽性表達率為72.1％,在癌旁正常組織中的陽性表達率為40.0％,MRP2蛋白在食管癌組織中表達明顯高于正常組織(P=0.003)。MRP2蛋白的表達與癌組織浸潤深度及淋巴結轉移等病理特征無顯著相關性(P>0.05),而與癌組織的分化程度有顯著相關性(P=0.028)。在高分化癌中,MRP2蛋白表達的陽性率為86.7％(2

8、6/30),在中低分化癌中,MRP2蛋白表達的陽性率為60.5％(23/38)。3.MRP3蛋白在食管癌組織中的陽性表達率為67.6％,在癌旁正常組織中的陽性表達率為36.7％,MRP3蛋白在食管癌組織中表達明顯高于正常組織(P=0.007)。MRP3蛋白的表達與癌組織浸潤深度及淋巴結轉移等病理特征無顯著相關性(P>0.05),而與癌組織的分化程度有顯著相關性(P=0.019)。在高分化癌中,MRP3蛋白表達的陽性率為83.3％(25/

9、30),在中低分化癌中,MRP3蛋白表達的陽性率為55.3％(21/38)。4.MRP2蛋白與MRP3蛋白在食管鱗癌組織的表達有顯著相關性(P=0.000)。
　　結論：1.MRP2與MRP3蛋白在癌組織中的表達明顯高于正常組織,提示兩者可能與食管鱗癌的原發(fā)性多藥耐藥性有關。2.MRP2與MRP3蛋白的高表達可能與食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展有關,兩者的表達與食管鱗癌組織的分化程度有關,故MRP2與MRP3蛋白可作為判斷食管鱗癌惡性程度及預