腫瘤微環(huán)境響應藥物載體的設計和應用.pdf

1、納米藥物輸送體系具備保護所荷載的藥物分子不被降解以及增強抗腫瘤藥物在系統(tǒng)給藥時的生物利用度而受到廣泛關(guān)注。然而，在癌癥治療中，為了獲得高效的抗腫瘤效果，使用的給藥劑量易對機體正常細胞產(chǎn)生明顯的毒副作用，從而使治療窗口狹窄。因此，理想的藥物輸送必須達到“高抗腫瘤效果”和“低毒副作用”的平衡。為了提高藥物的抗腫瘤效果和降低毒副作用，設計出能夠在腫瘤部位特異性釋放藥物的載體體系十分必要?；趯δ[瘤微環(huán)境及其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中擔任的角色的

2、進一步認識，在本論文中，我們旨在發(fā)展針對“腫瘤微環(huán)境響應性”的藥物載體系統(tǒng)，用于增強抗腫瘤效果和降低毒副作用。本論文的主要內(nèi)容可以分為如下兩個部分:
　　1、我們制備了能夠在腫瘤細胞內(nèi)還原環(huán)境下快速釋放藥物的載體系統(tǒng)用于siRNA藥物的輸送。使用薄膜水化法將含有二硫鍵的兩親性Janus樹枝狀陽離子分子制備成具有還原響應性的藥物載體SSJD，為球形囊泡結(jié)構(gòu)。我們發(fā)現(xiàn)SSJD在生理環(huán)境下能夠很好的結(jié)合siRNA，并且在有還原性物質(zhì)的存

3、在下(例如10mM MTT)，它能夠快速釋放所攜載的siRNA，在2小時以內(nèi)達到完全釋放，這預示著該藥物載體系統(tǒng)在腫瘤細胞內(nèi)的還原環(huán)境下具有快速釋放siRNA的潛力。我們進一步在細胞水平上證實SSJD能夠高效將siRNA運輸至MDA-MB-231腫瘤細胞內(nèi)，并且顯著下調(diào)MDA-MB-231-GFP細胞中靶基因的表達。
　　2、我們發(fā)展了一種能夠?qū)δ[瘤部位酸度和細胞內(nèi)還原環(huán)境同時響應的核-殼-冠的聚離子納米顆粒。我們利用正負電荷的相

4、互作用將鍵合有順鉑前藥的陽離子納米顆粒⊕NP/Pt與帶有負電荷的腫瘤酸度敏感的PEG化兩嵌段共聚物PPC-DA結(jié)合，制備PEG化修飾的納米顆粒⊕NP/Pt@PPC-DA。PEG化修飾使得納米顆粒的藥時曲線下面積是非PEG化修飾納米顆粒的9.2倍。這直接導致了PEG化的納米顆粒將更多的鉑類藥物輸送至腫瘤部位。同時，在腫瘤組織的低pH的條件下，PPC-DA發(fā)生降解，PEG層脫落，暴露出帶正電荷的⊕NP/Pt，增強其與腫瘤細胞的相互作用，提高