吳茱萸次堿的吸收機制及藥動學(xué)研究.pdf

1、吳茱萸次堿(rutaecarpine，Rut)為傳統(tǒng)中藥吳茱萸中吲哚喹啉類生物堿的重要成分，難溶于水和甲醇、乙醇，僅在氯仿、二甲基亞砜中微溶，在熱PEG-400、維生素E、聚氧乙烯氫化蓖麻油中溶解。 吳茱萸次堿具有復(fù)雜的心血管作用，能增強心房收縮力，提高收縮頻率，舒張血管和降壓，對心臟缺血-再灌注損傷有保護作用。其作用機理與促進降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的合成與釋放有關(guān)。 口服給藥是治療高血壓最理想的途徑，而口服藥物在

2、消化道的溶解和吸收是決定藥物有效性的前提。除了劑型因素外，藥物跨膜轉(zhuǎn)運方式和轉(zhuǎn)運效率也是影響藥物吸收的重要因素。因此，闡明口服藥物的吸收規(guī)律，探討藥物的吸收機理是研究開發(fā)口服制劑的基礎(chǔ)，也是提高口服給藥的生物利用度和保證藥物有效性的重要手段。小腸是口服藥物吸收的最主要場所，目前評價藥物在小腸吸收的實驗方法主要有：離體實驗?zāi)Ｐ停缤夥c囊法；原位實驗?zāi)Ｐ?，如腸道灌流；細(xì)胞模型，如Caco-2細(xì)胞模型等。大鼠在體腸吸收模型是經(jīng)典模型，鼠腸原

3、位灌流藥物滲透率能反映藥物溶液與吸收量之間的關(guān)系。而Caco-2細(xì)胞結(jié)構(gòu)和生化作用都類似于人小腸上皮細(xì)胞，并且含有與刷狀緣上皮細(xì)胞相關(guān)的酶系，已經(jīng)成為研究藥物吸收的標(biāo)準(zhǔn)化模型。 本實驗在大鼠體腸吸收和Caco-2細(xì)胞模型，研究了Rut的吸收及其機制。 方法： 以Wister大鼠為對象，建立在體腸循環(huán)模型。以4％吐溫80為溶劑，循環(huán)Rut劑量分別為186，372，628μg，2h內(nèi)不同時間段取樣測定循環(huán)液中的濃度，

4、計算剩余藥量，和吸收數(shù)度常數(shù)。在Caco-2單層細(xì)胞，分別考察不同濃度Rut(9，16，24μg/mL)從腸腔(AP)側(cè)向面向腸壁(BL)側(cè)或相反方向的轉(zhuǎn)運情況，用HPLC法測定轉(zhuǎn)運液中藥物濃度，計算剩余藥量與排放量從而計算出表觀滲透系數(shù)(Pap-bl或Pbl-ap)，根據(jù)Pap-bl或Pbl-ap推斷Rut的吸收規(guī)律和吸收機制，并根據(jù)Pap-bl/Pbl-ap的比值推測藥物的吸收是否受P-糖蛋白的外排作用。 結(jié)果： R

5、ut在大鼠在體腸吸收模型中的吸收呈一級速率過程，各劑量的表觀吸收速率常數(shù)Ka無明顯變化(P>0.05)，吸收量隨劑量而增加，提示Rut在大鼠小腸的吸收為被動擴散過程。在Caco-2細(xì)胞模型中，Pap-bl或Pbl-ap均大于1.0×10-6，Rut具有高通透性。從AP側(cè)向BL側(cè)轉(zhuǎn)運的Papp隨濃度增加逐漸降低，表明Rut的表觀滲透系數(shù)Papp與濃度有關(guān)。Rut的Caco-2細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運機理可能為兼有載體介導(dǎo)和被動擴散。Pap-bl/Pbl